鎖骨上淋巴結轉移對N3-ⅢB期非小細胞肺癌根治性放化療的預后意義

胡靜 鄭璐 張歡樂 丁祺 陸妙珍 徐國棟 李旎

2015年流行病學數據顯示，我國肺癌發病率及死亡率均居各類惡性腫瘤之首[1]。肺癌患者中確診為非小細胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）的約占85%，其中25%～40%表現為局部晚期[2]。部分局限的ⅢA期NSCLC患者可以行手術切除；而對于病變范圍更廣、腫瘤不可切除或不適合手術的Ⅲ期患者，同步放化療是目前的標準治療方案[3]。對于某些因體力狀況差、合并多種嚴重并發癥、體重下降明顯等無法耐受同步放化療的患者，可考慮行單純放療或序貫放化療[3]。鎖骨上淋巴結（SCLN）轉移是NSCLC不可手術的指征之一。在美國癌癥聯合委員會（AJCC）第7版中，對側縱隔、對側肺門、同側或對側前斜角肌或鎖骨上區淋巴結轉移均歸為N3期。手術切除SCLN從技術上來說是可行的，但手術數據顯示N3期患者的預后不佳，提示這部分患者不適合手術治療[4-5]。研究顯示，接受同步或序貫放化療的Ⅲ期NSCLC患者的中位生存期為15～20個月，5年生存率為20%～30%[6-7]。在既往奠定同步放化療作為Ⅲ期NSCLC治療地位的臨床研究中，有些剔除了SCLN+的患者[8-9]，有些包含了這部分群體[10-11]。雖然部分隨機對照研究顯示N3-ⅢB期NSCLC患者能從同步放化療中獲益，但目前沒有明確證據表明SCLN+的NSCLC患者接受根治性放化療后，能獲得與其他N3期患者同樣的療效。故筆者分析接受放化療的N3-Ⅲ期NSCLC患者的臨床資料，以探討SCLN+患者能否獲得與其他N3期患者相同的生存效益。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇本院2010年1月至2017年3月收治的245例接受根治性放化療的N3-ⅢB期NSCLC患者為研究對象。所有患者經支氣管鏡活檢或經皮肺穿刺活檢取得病理組織，根據AJCC第7版確定分期。對所有患者進行病史詢問、體格檢查、血尿糞常規、血生化、腫瘤標志物化驗、胸腹部增強CT、頭顱MRI檢查等，有條件患者可行18FDG-PET/CT。SCLN+的診斷標準：CT或B超提示SCLN短徑≥1cm或淋巴結包膜侵犯或環形強化，PET/CT陽性顯影（SUV＞3.0），或經細針穿刺活檢或切除活檢后病理顯示為轉移性癌的淋巴結。

1.2 方法

1.2.1 放療方法 使用西門子Primus.h直線加速器，采用累及野，予6MV或10MV X線照射。部分患者采用普通放療，首先予前后兩野等中心對穿照射，至40Gy劑量時調整照射野角度避開脊髓，至治療劑量。部分患者采用調強放射技術（IMRT），腫瘤靶區（GTV）包含原發腫瘤及區域轉移淋巴結，勾畫GTV外擴0.6cm（鱗癌）或0.8cm（腺癌及其他）及相應轉移淋巴結引流區為臨床靶區（CTV），CTV 外擴 0.5～1cm 為計劃靶區（PTV）。對于周圍正常器官如食管、正常肺組織、心臟、脊髓等給予限量。放療劑量為54～66Gy不等，每日2Gy/（次·d），5次/周，共 6～7 周。

1.2.2 化療方法 采用以鉑類為基礎的兩藥聯合方案，卡鉑（AUC 5）聯合紫杉類（紫杉醇135mg/m2或多西他賽 60mg/m2），順鉑（75mg/m2）聯合依托泊苷（100mg/m2，d1-3）或培美曲賽（500mg/m2）。同步化療周期為放療期間每3周1次，共4個周期。序貫化療為放療前后共給予2～4個周期的化療，每次間隔21d。

1.2.3 隨訪評估 根治性放化療結束后第1個月評估初步療效，之后每3個月隨訪1次。（1）照射野區域內進展包括局部復發（LR，局部原發腫瘤和/或受累淋巴結區）、區域復發（RR，照射野外區域淋巴結轉移）、遠處轉移（DM，照射野外其他器官轉移）。（2）體力狀況評分，反映腫瘤患者的生存質量。0分為活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1分為能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2分為能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3分為生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4分為臥床不起，生活不能自理；5分為死亡。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件。計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較組間差異。應用Cox比例風險回歸模型評估影響生存的獨立預后因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SCLN+與 SCLN-患者臨床資料比較 245例NSCLC患者中，SCLN+117例（同側80例，對側27例，雙側9例），SCLN-128例。SCLN+與SCLN-患者臨床資料比較，見表1。

2.2 生存分析 245例患者根治性放化療后隨訪23（10，32）個月，所有患者總生存（OS）時間為 19（10，31）個月，無進展生存（PFS）時間為 10（7，16）個月。SCLN+與SCLN-組患者 OS 時間分別為 18（10，30.5）、20（12，32）個月，1年生存率分別為66.5%、68.8%，3年生存率分別為22.4%、23.4%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1a（插頁）。由于不是所有SCLN+都有病理確診，因此將病理診斷（pSN+，48例）與臨床診斷（cSN+，69例）患者進行比較，pSN+與 cSN+患者 OS 時間分別為 18（9，28）、18.5（11，37）個月，1 年生存率分別為 64.6%、63.8%，3 年生存率分別為14.6%、26.1%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見圖 1b（插頁）。SCLN+與 SCLN-患者 1、3年PFS率分別為41.9%、16.2%和42.2%、13.3%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1c（插頁）。

表1 SCLN+與SCLN-患者臨床資料比較[例（%）]

2.3 影響生存的獨立預后因素分析 原發腫瘤部位、放化療方式是影響OS的獨立預后因素（均P＜0.05）；而年齡、性別、體重下降、T分期、病理類型、SCLN+、放療技術、放療劑量均無OS無關（均P＞0.05）。年齡、原發腫瘤部位、放化療方式是影響PFS的獨立預后因素（均P＜0.05）；而性別、體重下降、T分期、病理類型、SCLN+、放療技術、放療劑量均與PFS無關（均P＞0.05），見表2。

2.4 隨訪情況 在隨訪過程中，178例（72.7%）患者發生了疾病進展。其中LR 53例（21.6%），RR 33例（13.5%），DM 92例（37.6%）。SCLN+患者DM率為 44.4%（52/117），略高于 SCLN-患者的 31.3%（40/128），但差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究結果證實SCLN+的Ⅲ期NSCLC患者在接受根治性放化療后，能獲得與其他N3-Ⅲ期患者相似的生存獲益。這也證實了AJCC將SCLN轉移歸為N3期且認為是區域淋巴結的原因[12]。部分學者認為鎖骨上區同縱隔區一樣，可包含在一個放射野內，因此這部分患者可通過放療聯合或不聯合化療提高局控率。而另一部分學者認為惡性SCLN腫大可能預示著早期遠處轉移，所以這部分患者應該采取全身化療。根據2017版美國國立綜合癌癥網絡指南，根治性放化療是不可手術Ⅲ期NSCLC患者的標準治療。在本研究中，部分患者因體力狀況或其他合并癥或個人因素，而采用了序貫放化療。目前關于不可手術的Ⅲ期NSCLC臨床研究，就是否納入SCLN+患者仍存在爭議。美國腫瘤放射治療協作組的一些前瞻性隨機對照研究將SCLN+患者等同其他不可手術的Ⅲ期患者，并將其入組[13]；但也有一些研究將這部分患者排除在外[10-11]。為了探究這部分患者接受CRT后能否取得與其他縱隔N3期患者一樣的預后，筆者分析了本院245例N3-ⅢB期（AJCC第7版）NSCLC的臨床資料。其中SCLN+的中位OS為18個月，中位PFS為10個月，與其他N3患者差異不明顯。某文獻薈萃分析了美國腫瘤放射治療協作組5個臨床試驗256例ⅢB期（AJCC第7版）NSCLC患者接受根治性放化療，47例SCLN+患者與209例SCLN-患者的預后相近，SCLN+組中位OS為16.2個月，SCLN-組為15.6個月[14]。Fernandes等[15]分析了106例接受根治性放化療或放療的Ⅲ期NSCLC患者，其中SCLN+患者中位OS為31.3個月，1、2年OS率分別為73.3%、51.9%。上述兩項研究納入的ⅢB或Ⅲ期除了N3期患者，還包括了T1～4N2。生存分析不是本文的唯一的研究終點，本研究只還發現SCLN+組疾病進展與SCLN-組差異無統計學意義。

表2 影響生存的獨立預后因素分析

在臨床實踐中，根據無瘤原則，手術能否完整切除是影響預后的重要因素。腫塊較大或多站N2轉移往往預示著較差的預后，被視為無手術指征[16]。而放療技術可使淋巴引流累及野受到與原發灶相同劑量的照射。雖然目前有許多回顧性研究分析了不可手術的Ⅲ期NSCLC患者的預后因素[6，17]，但不同淋巴結轉移部位的累及對于預后的影響尚不明確。Fernandes等[15]提出對側縱隔淋巴結轉移、SCLN轉移以及多站淋巴結轉移均不會降低OS。Dong等[18]收集了163例切除活檢和39例切取活檢獲得病理確診SCLN+的ⅢB或Ⅳ期患者，發現SCLN的數量、大小、部位或是否固定并不預示著更差的OS。相同的是，本研究入組的根治性放化療患者SCLN+組也并沒有顯示更差的預后。因此，SCLN+患者與其他N3-Ⅲ期患者一樣，根治性放化療是最佳選擇。此外，筆者比較了病理確診與臨床確診的SCLN+患者的預后，結果顯示兩者OS差異無統計學意義。Dong等[18]進一步剖析了切除活檢（163例）與切取活檢（39例）對于SCLN+患者預后的影響，兩組中位OS分別為10.9、10.1個月，差異無統計學意義，且兩者并發癥發生率、局部復發率差異亦均無統計學意義。雖然本研究顯示有無病理診斷對SCLN+患者的預后影響不大，但筆者還是建議盡早取得轉移部位的病理診斷。對于因腫塊較大、與周圍組織粘連等導致無法完整切除的SCLN+患者，部分切取活檢不失為獲取病理診斷的另一個選擇。

綜上所述，與 SCLN-比較，SCLN+對 N3-ⅢB期NSCLC患者接受根治性放化療的效果影響不大。

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