早產兒新型支氣管肺發育不良研究進展

朱逸馨 張華

[摘要] 早產兒支氣管肺發育不良是一種慢性肺部疾病，隨著醫療技術發展，早產兒支氣管肺發育不良已由經典型向新型轉變。目前新生兒支氣管肺發育不良的發病率逐年上升，且胎齡越小，發病率越高。本文通過對新型BPD病因、基本特點、診斷及治療等方面進行總結，近年來針對新型“BPD”其病理特點展開動物及臨床試驗研究，可能將成為當前早產兒支氣管肺發育不良研究熱點。

[關鍵詞]早產兒；支氣管肺發育不良；新型轉變；基本特點

[中圖分類號] R969.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（b）-0027-04

Progress in the study of new type of bronchopulmonary dysplasia in premature infants

ZHU Yi-xin1 ZHANG Hua2

1.Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China；2.Department of Neonatology，Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China

[Abstract]Neonatal bronchopulmonary dysplasia is a chronic lung disease.With the development of medical technology，premature bronchopulmonary dysplasia has changed from classical to new.At present，the incidence of bronchopulmonary dysplasia is increasing year by year，and the smaller the gestational age，the higher the incidence of bronchopulmonary dysplasia.In this paper，we summarized the etiology，basic characteristics，diagnosis and treatment of new BPD.Focus on the pathological characteristics of the new BPD，performed animal experiments and clinical trial，which may become a hot research topic for premature infants with bronchopulmonary dysplasia.

[Key words]Preterm infants；Bronchopulmonary dysplasia；New transformation；Basic characteristics

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）又稱新生兒慢性肺?。╟hronic lung disease，CLD），是多種因素共同作用引起的肺泡和肺血管發育受阻的慢性肺疾病，常見于小早產兒，由于各種環境、社會因素、長時間的氧暴露，產前糖皮質激素應用、機械通氣技術的不斷改進等原因，特別是肺表面活性物（pulmonary surfactant，PS）的廣泛應用，新生兒經典型“BPD”已向新型“BPD”轉變，且隨著早產兒存活率提高的同時，BPD發病率出現上升趨勢[1]，嚴重影響早產兒生存質量和遠期預后，目前臨床上尚無有效預防或治療BPD的方法[2]，近年來新型BPD已然成為新生兒重癥監護病房的一大熱門問題之一。

1.1基本定義

Northway等[3]首次報道并命名BPD（此即為“經典”BPD或稱“舊”BPD）。過去認為在嚴重的呼吸窘迫綜合癥之后出現，近年來發現新型“BPD”發生于極輕或沒有呼吸窘迫綜合征（retina degeneration slow RDS）很少接受機械通氣和氧療的極不成熟兒[4]，此類型特點表現為出生時臨床癥狀較輕，無需給氧或只需低氧，后逐漸出現氧依賴。2000年6月，由美國國家兒童保健和人類發展研究院 （NICHD）、國家心臟、肺和血液研究院及少見疾病委員會共同舉辦的BPD研討會上制定了BPD新定義：根據最新定義，BPD是指任何氧依賴超過28 d的新生兒，以胎齡32周為劃分點，如胎齡<32周，按照出院時或者糾正胎齡36周后，根據給氧濃度情況，分為輕、中、重度，胎齡≥32周，根據出生 56 d或出院時需氧程度分為輕、中、重度[5]，其診斷標準及分度見表1。

1.2發病率

經典型“BPD”已少見，而新型“BPD”發病率逐年增高，已成為早產兒遠期預后不良甚至死亡的主要原因之一，美國某研究機構研究顯示，BPD在出生體重501～750 g、751～1000 g、1001～1250 g、1251～1500 g的早產兒中的發病率分別為42%、25%、11%和5%[6]。國內10家NICU回顧性資料發現。BPD總發病率為1.26%，且隨胎齡增加BPD發病率明顯降低[7]，但考慮到群體、種族、醫療技術參差不齊等因素，國內外報道資料差異大.目前我國暫無確切的新型BPD發病率。

1.3基本特點

新型BPD基本特點為： ①出生體重低下，胎齡小于28周，通常見于極低出生體重兒及超低出生體重兒； ②RDS不再是BPD的主要原發疾病，患兒在臨床上多數使用PS及輔助通氣技術； ③當存在原發疾病時，BPD患兒的早期癥狀通常會被原發疾病掩蓋或者難以區分，出生時多數無需給氧或僅需要低濃度氧，后逐漸出現氧依賴，糾正胎齡滿36周后仍不能停氧；④病理上與“經典型”BPD有本質區別，主要表現為肺泡數目減少及肺部微血管發育不良，肺泡及氣道損傷相對輕，肺纖維化程度低；⑤影像學檢查特征不典型，既往經典型BPD早期無特殊變化，僅僅出現肺氣腫及肺部紋理毛玻璃樣改變，胸部CT有“馬賽克”衰減和肺氣腫、氣儲留表現[8]，對比經典型BPD，“新型”BPD肺纖維化和肺氣腫不明顯，呈現彌漫性的肺野模糊、局限性過度充氣以及肺野外帶粗細不一的高密度區[9]，CT提示囊泡影的出現有助于提示診斷。

1.4病因及發病機制

既往認為氧療、感染和機械通氣是BPD發病的主要原因，但研究發現即使臨床中致力于將氧中毒、氣壓傷或容量傷、感染等環境因素降低至最小，也不足以減少BPD發病率，近年來，對肺血管發育尤其是微血管發育在 BPD中的作用日益重視，部分專家提出了BPD發病的“血管假說”[10]，其肺血管發育基本過程受阻、肺血管調控因子表達異常、肺微血管損傷等各種因素都可能成為新型BPD發生原因。目前BPD病因及發病機制仍不明確，考慮以下幾個方面。

1.4.1遺傳易感性 種族、基因差異、基因多態性影響BPD發生，表現在肺部發育、對抗氧自由基能力、炎癥反應及炎癥損傷程度、肺表面活性物質生成等多方面。

1.4.2小胎齡、低體重 所謂“新BPD”，是極不成熟兒生后肺發育受阻或停滯的緣故[4]，是發生BPD的最主要危險因素之一。

1.4.3感染及炎癥因子表達 據統計，胎齡<28周的早產兒宮內感染和（或）炎癥發生率高達90%[11]，已有大量臨床資料和實驗研究表明，宮內感染是新BPD發病的關鍵環節[12]，感染炎性環境可阻礙肺微血管發育和肺泡隔形成，導致肺發育不良。

1.4.4生長因子 研究發現，生后低水平胰島素樣生長因子1與BPD有關[13]，HIF-2α缺失、下調VEGF表達、宮內阻斷VEGF，均可導致肺表面活性物質缺乏。有研究發現采用重組人VEGF治療，減輕新生大鼠高氧暴露后肺損傷，增強血管的生長和提高肺泡化[14]。有研究發現miR-1792集群的表達是保持肺部正常發育的必要條件，其表達下調時可能與BPD發生有相關[15]，重組人肝細胞因子（recombinanthuman hepatocyte growth factor，rhHGF）治療BPD小鼠能明顯改善肺泡發育受抑制的情況，HGF表達受阻，則可導致肺血管和肺泡發育阻滯[16]。

1.4.5其他 產前暴露：母孕期子癇、糖尿病等疾病導致宮內發育遲緩。出生后暴露：肺內液體過剩、營養不良、維生素AE缺乏、貧血等。

1.5“新型BPD”預防及治療

“新”及“舊”型BPD在臨床實踐與科學研究中往往難以截然分開，而是相互混雜，其主要臨床表型不僅沒有被影像學家及關注成人呼吸系統疾病的呼吸病學家所認識，甚至一部分新生兒學家對該病的認識也極為有限[17]，目前認為產前預防、生后防治可減少BPD發生及發展。

1.5.1產前干預 ①包括社會因素、環境因素、母孕期感染、胎膜早破、高血壓、子癇、糖尿病等多方面增加早產風險，減少早產發生是防治BPD的有效手段。②絨毛膜炎及巨細胞病毒、解脲支原體等感染可導致胎肺發育受阻，并觸發早產[18]，產前控制感染有效防治BPD發生。③產前使用糖皮質激素有利于促進胎肺成熟。目前認為減少產前因素，加強產前干預，可降低新型BPD發生。

1.5.2 生后預防及治療 ①BPD主要治療包括機械通氣、氧療、PS、允許高碳酸血癥、吸入性NO、產后運用糖皮質激素、抗感染等。有研究發現機械通氣是發展BPD的潛在危險因素，有效地使用無創通氣可減少肺損傷的風險，特別是增加肺部容積及減少過度通氣是肺保護性通氣策略的關鍵因素[19]。②研究表明破壞或消耗肺干細胞或祖細胞可能是BPD的病理機制，因此補充干細胞或祖細胞成為預防或治療肺損傷的基本原理[20]，可能成為未來BPD防治的熱門研究。③有研究表明RA是維生素A具有生物活性的衍生物，RA信號轉導途徑在肺分枝形態發生和肺泡化過程中起了重要作用[21]，補充活性維生素 A 可能有利于逆轉高氧對肺泡發育異常的影響[22]。④有研究表明促紅細胞生成素：EPO除了具有促進造血功能外，還發現有抗氧化、抗感染、抗凋亡等多種作用，多數動物實驗研究[23]已證實重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoie-tin，rhEPO）對BPD的防治作用。⑤有研究表明NO可防止肺損傷后肺發育異常的發生?？梢鸱蚊氀芄嘧⒉涣家约靶用}分支減少。⑥有研究發現血小板源性生長因子，與肺泡期肺泡化過程關系密切。孕16周至圍生期均存在VEGF和Flt-1表達，表明VEGF在人類肺發育中發揮著生理作用[24]。低水平血清IGF-1與嚴重的BPD有關[25]，通過提高血清IGF-1可能能治療BPD。⑦有動物實驗研究表明sflt-1單抗治療有利于保持肺的結構和功能，推測早期單克隆抗體治療可能提供一種新的BPD的預防策略[26]。⑧有研究表明肺部微小RNA（miR）- 34a水平在高氧暴露新生小鼠肺組織明顯增加，藥物抑制miR-34a可能防止新生兒BPD的發生[27]。⑨國外有臨床研究發現，早產兒BPD的發生可能與新生兒維生素25-（OH）D3缺乏有關[28]，維生素D可能對BPD有預防作用。

1.6新型BPD展望

針對新型“BPD”基本發生小胎齡及極低出生體重兒，產前干預減少早產發生，仍是目前減少BPD發病率的有效手段。生后減少早產兒肺部刺激，增強早產兒營養，保持生長所需能量，加快肺部發育，追趕生長進度以及藥物預防及治療等方法直擊于肺發育不良問題。目前新型BPD的診斷及治療仍在一個發展階段，國內外仍以經典型BPD模型及標準研究居多，而新型“BPD”為模型的基礎研究相對缺乏，致力于新型“BPD”模型構建，針對肺部血管及肺泡發育不良為主要病理特點進行深入研究，可能成為當前研究熱點。

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（收稿日期：2018-01-29 本文編輯：白 婧）