左卡尼汀對冠心病PCI術心肌缺血再灌注損傷的保護作用

陳漢想 李琦 周威 彭超華

[摘要]目的 探討左卡尼汀對冠心病PCI術患者心肌缺血再灌注損傷的保護作用。方法 選取我院2014年4月～2016年12月符合標準擬行PCI治療的60例冠心病患者，按隨機數字表法分為治療組和對照組，各30例。對照組行PCI治療并口服拜阿司匹林片（100 mg，1次/d）、氯吡格雷片（75 mg，1次/d）、阿托伐他汀鈣片（20 mg，每晚口服）、美托洛爾緩釋片（23.75～47.50 mg，1次/d）、單硝酸異山梨醇酯緩釋片（40 mg，2次/d）。治療組在對照組治療基礎上術前加用左卡尼汀2.0 g靜脈滴注，術后1次/d，連續7 d。檢測兩組術前及術后的肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）、C反應蛋白（CRP）、腦鈉肽（BNP）、血漿游離脂肪酸含量（FFA）和左室射血分數（LVEF）。結果 兩組患者術后的LVEF指標均高于同組術前，差異有統計學意義（P<0.05）；治療組術后的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平均低于對照組，LVEF指標高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 左卡尼汀對冠心病行PCI患者的心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，能改善心肌能量代謝和心臟功能。

[關鍵詞]左卡尼??；心肌缺血再灌注損傷；經皮冠狀動脈內支架植入術；心肌保護

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（b）-0013-05

Cardioprotection effect on myocardial ischemia reperfusion injury of L-Carnitine in patients undergoing percutaneous coronary intervention

CHEN Han-xiang LI Qi ZHOU Wei PENG Chao-hua

College of Health Science & Nursing of Wuhan Polytechnic University in Hubei Province，Wuhan 430023，China

[Abstract]Objective To investigate cardioprotection effect on

myocardial ischemia reperfusion injury of L-Carnitine （L-C） in patients with coronary heart disease （CHD） undergoing percutaneous coronary intervention （PCI）.Methods Sixty patients with CHD undergoing PCI from April 2014 to December 2016 in our hospital were selected and divided into the treatment group and the control group through a random number table method，30 cases in each group.The control group was treated with PCI and oral Aspirin （100 mg，1 time/d），Clopidogrel （75 mg，1 time/d），Atorvastatin Calcium Tablet （20 mg，every night），Metoprolol Zyban （23.75-47.50 mg，1 time/d），Single Isosorbide Nitrate Ester Zyban （40 mg，2 times/d）.The treatment group was injected with the L-Carnitine 2.0 g intravenous drip before operation on the basis of the control group and continued once a day for 7 days after surgery.The concentration of CK-MB，cTnI，CRP，BNP，FFA and LVEF before and after PCI were compared between the two groups.Results LVEF in the two groups after operation were higher than those before PCI，with significant diference （P<0.05）.The indexes of CK-MB，cTnI，CRP，BNP and FFA after PCI in the treatment group were lower than those in the control group，and LVEF was higher than that of the control group，with significant diference （P<0.05）.Conclusion L-Carnitine has cardioprotection effect on myocardial ischemia reperfusion injury in patients with CHD undergoing PCI.It can improve myocardial energy metabolism and cardiac function.

[Key words]L-Carnitine；Myocardial ischemia reperfusion injury；Percutaneous coronary intervention；Cardioprotection

冠心病是嚴重危害人類健康的最常見的心血管疾病之一[1]，是冠狀動脈狹窄或痙攣，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，是動脈硬化導致器官病變最常見的類型。經皮冠狀動脈內支架植入術（percutaneous coronary stent implantation，PCI）是有效緩解心肌缺血缺氧的治療手段，但支架植入可產生心肌再灌注損傷等并發癥，應用左卡尼汀可否降低該損傷是筆者研究的課題。本文擬應用左卡尼汀干預PCI患者，觀察其對肌紅蛋白（myoglobin，MYOG）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血漿游離脂肪酸含量（free fatty acid，FFA）的影響，探討左卡尼汀對冠心病患者血管再通后的心肌保護作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2014年4月～2016年12月符合標準擬行PCI治療的60例冠心病患者，按隨機數字表法分為治療組和對照組，各30例。兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、陳舊性心肌梗死、相關腦血管疾病、冠狀動脈造影顯示的病變情況、心功能分級等資料比較，差異無統計學意義（均P>0.05）（表1），具有可比性。入選對象選取標準為：①心肌梗死患者；②冠脈造影顯示冠脈狹窄≥70%，并有心肌缺血表現（ST-T改變及/或心絞痛）。排除標準：冠脈造影示冠狀動脈狹窄<70%者；嚴重肝腎功能不全；各種急、慢性感染；出血或出血傾向；創傷；腫瘤；近3個月內有腦卒中史；自身免疫性疾??；惡性腫瘤等。所有患者均知情同意，并經醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法

兩組患者均行PCI治療并予以口服藥物拜阿司匹林片（拜耳醫藥保健有限公司，批號：BJ11645）100 mg，1次/d；氯吡格雷片（賽諾菲安萬特制藥有限公司，批號：140312）75 mg，1次/d（至術前服用總量>300 mg）；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批號：20120923358）20 mg，每晚口服；按病情需要口服美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，批號：120920）23.75～47.50 mg，1次/d；單硝酸異山梨醇酯緩釋片（魯南貝特制藥有限公司，批號：07130823）40 mg，2次/d。治療組加用左卡尼?。梢婺埽ㄒ獯罄鸖igma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.，批號：080239）2.0 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注（術前），以后1次/d，連續7 d。

1.3檢測指標

分別于PCI術前及術后12 h、24 h、7 d采集兩組患者靜脈血，其中術前及術后24 h、7 d為空腹采集，送至檢驗科測定血清CK-MB、cTnI、CRP、BNP濃度；FFA僅測定空腹采血標本，采用WAKO公司生產的酶法試劑盒進行測定。術前及術后1周檢查心臟超聲，測定LVEF。

1.4統計學處理

采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組樣本均數比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA的比較

兩組患者術前的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者術后12 h的cTnI比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療組術后12 h的CK-MB、CRP、BNP、FFA水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療組術后24 h的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療組術后7 d的CK-MB、cTnI、CRP、BNP、FFA水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.2 兩組PCI前后心功能指標的比較

兩組患者術前的LVEF比較，差異無統計學意義（P>0.05）；對照組、治療組患者術后的LVEF指標均高于同組術前，差異有統計學意義（P<0.05）；治療組術后的LVEF指標高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

目前針對冠心病心肌缺血的治療[2-5]，除了常規擴張冠狀動脈、抗血小板、降脂穩定動脈粥樣硬化斑塊、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑改善血管重構、中藥活血化瘀輔助治療等以外，普遍開展了心血管冠脈內介入治療——冠狀動脈造影+支架植入術（PCI），以使缺血心肌得到有效的再灌注，對于挽救瀕死心肌或縮小心肌梗死范圍、保護心臟功能起到了很重要的作用，改善了患病人群的生活質量，有效提高了生存率。然而，近些年來，心臟在缺血和恢復血流灌注后發生的病理生理學改變——缺血再灌注損傷[6-9]引起了人們的普遍關注[10]。臨床最典型的缺血再灌注損傷的例證就是行PCI術的患者，表現為術后心肌標志物CK-MB、cTnI升高[11]。cTnI是心肌纖維細肌絲上的肌鈣蛋白等復合物的阻滯蛋白，在心肌細胞中含量豐富，當心肌細胞發生微小損傷時，容易釋放到血液中，檢測血漿cTnI對心肌的微小損傷也具有較高的敏感性和特異性。CK-MB主要存在于心肌細胞內，當發生心肌細胞壞死時CK-MB即明顯升高，并且具有較高的敏感性。目前國內外針對心肌缺血再灌注損傷機制方面的研究主要圍繞再灌注時氧自由基堆積[12]、細胞內和線粒體內鈣超載[13]、中性粒細胞激活[14]、細胞凋亡[15]、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑[16]、血管內皮細胞功能障礙、能量代謝障礙、一氧化氮及一氧化氮合酶等方面[17-18]。針對上述有關可能機制，本研究通過應用左卡尼汀干預PCI術前和術后處理，來驗證其是否起到了保護再灌注心肌的作用，并試圖闡明左卡尼汀對心肌缺血再灌注損傷保護的作用機制。

左卡尼汀又名左旋肉堿，是脂肪酸代謝的必需輔助因子。長鏈脂肪酸不能自由地通過線粒體膜，必須借助卡尼汀的轉運才能進入線粒體進行β氧化，從而進入三羧酸循環，產生能量。其主要功能是促進脂類代謝?？嵬⊥ㄟ^在線粒體外膜上的卡尼汀脂酰轉移酶Ⅰ和內膜內側的卡尼汀脂酰轉移酶Ⅱ作用下，使脂酰輔酶A（coenzyme A，CoA）在線粒體酶的作用下進行β氧化，當左卡尼汀轉運脂肪進入線粒體的同時，其又將β氧化的產物——乙?；\出線粒體，減少乙?；诰€粒體中與游離脂酰CoA結合，從而提高線粒體中CoA的水平，有利于脂肪的進一步分解[19]?？嵬∧苷{節乙酰CoA與CoA的比例，從而激活丙酮酸脫氫酶復合體的活性，促進葡萄糖的代謝。在缺氧、缺血時，脂酰-CoA堆積，線粒體內的長鏈脂?？嵬∫捕逊e，游離卡尼汀因大量消耗而減低，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水平下降，細胞膜和亞細胞膜通透性升高，堆積的脂酰-CoA致膜結構改變，膜相崩解而導致細胞死亡。另外，缺氧時以糖無氧酵解為主，脂肪酸等堆積導致酸中毒，離子紊亂，細胞自溶死亡。足夠量的游離卡尼汀可以使堆積的脂酰-CoA進入線粒體內，減少其對腺嘌呤核苷酸轉位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進行，并能增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（the prototype nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）細胞色素C還原酶、細胞色素氧化酶的活性，加速ATP的產生[20-21]。由于缺血心肌常伴有卡尼汀含量的不足，因此對缺血心肌而言，補充左旋卡尼汀就顯得尤為重要。本研究應用左卡尼汀干預PCI術前和術后處理發現，PCI術后CK-MB、cTnI較術前明顯升高，提示PCI術可導致心肌再灌注損傷；與對照組比較，應用左卡尼汀的治療組術后的CK-MB、cTnI、CRP、FFA水平均明顯降低，提示左卡尼汀對冠心病PCI術患者心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，減少了心肌壞死，并且有效改善了能量代謝障礙；而術后治療組較對照組BNP明顯降低、LVEF較對照組有更好的改善，提示外源性補充左卡尼汀可以改善心功能，減少心臟水鈉潴留[22]，其機制考慮左卡尼汀使缺血心肌能量代謝轉向脂肪酸代謝，脂肪酸β氧化作用增強，從而為缺血心肌提供了足夠的能量，減輕心肌損傷，縮小心肌缺血面積，改善心肌重構，促進了心肌收縮功能的恢復。

冠心病心肌缺血的治療發展到至今，血管再通是最重要的治療手段之一。無論是PCI術使血管再通還是藥物保守溶栓治療使血管再通，都普遍存在缺血后再灌注損傷的世界難題，目前這方面的研究少而且不系統，專門應用到臨床來改善缺血后再灌注損傷的特效藥物基本沒有。本研究所采用的左卡尼汀是廣泛存在于機體組織內的一種氨基酸的衍生物，是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質，無任何毒副作用，因此實用性強，患者的依從性好。選用無毒無副作用的物質進行研究并廣泛應用于臨床PCI手術，可行性極高，具有十分可觀的應用前景。本研究雖然針對的是PCI術使血管再通再灌注損傷的問題，但對其他原因造成的缺血再灌注損傷的處理，如心肌梗死溶栓再通、腦梗死血管再通、外科血管疾患缺血后再灌注等同樣具有借鑒意義，因此本研究為將來相似的課題研究開辟了新思路，為臨床新的治療方法提供了理論和實驗依據。

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（收稿日期：2017-10-30 本文編輯：祁海文）