炙甘草湯對比西藥抗心律失常藥物治療室性期前收縮臨床隨機對照試驗的Meta分析*

王兆博 沈曉旭 楊 濤 趙雨薇 朱玉菡 劉 蕾 王 臻 趙 靜

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700）

室性期前收縮（PVCs）是臨床上發病率較高的心律失常之一。勞累、緊張、吸煙、飲酒是PVCs常見的病因，也可繼發于高血壓、冠心病等疾病。在一般人群中，PVCs的發生率是40%～75%［1]，國內因室性早搏住院治療的患者占心內科住院總人數的11.6%［2]?；加惺以绲幕颊呖筛惺艿叫呐K代償間歇后有力的搏動，但常無胸悶、胸痛、暈厥等較為嚴重的癥狀。傳統觀念認為單發的、癥狀輕微的室性期前收縮是良性心律失常不需干預［3]，新的指南則更加關注有器質性病變的惡性心律失常［4]，但近年有證據表明室早與致死的快速心律失常存在關聯性［5]。室性期前收縮病程越長的患者出現心功能減低的比例也越高［6]。同時很多研究均認為PVC引起的收縮負荷增高是導致心室重構主要的原因［7-10]，引起了大家的重視。目前指南推薦使用應用β受體阻滯藥或非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥治療癥狀明顯的室早患者，但只有10%～15%患者能達到抑制90%室性期前收縮的效果，與用安慰藥的有效率差不多［11]。同時傳統抗心律失常藥物的應用伴隨著大量的副作用及不良反應，有研究顯示抗心律失常藥物導致緩慢性心律失常的發生率是7.9%［12]。PVCs屬于中醫學“心悸病”范疇，見于“心悸”“怔忡”“眩暈”等證中。炙甘草湯是中醫治療PVCs的代表方劑，被廣泛運用于臨床。為提供炙甘草湯治療PVCs的循證醫學證據，本研究在已有文獻基礎上，篩選使用炙甘草湯干預PVCs的臨床隨機對照研究，進行系統評價及Meta分析，并指導臨床治療?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入文獻標準

1）研究設計。研究設計為隨機對照試驗（RCTs）。2）研究對象。均為通過心電圖/動態心電圖明確診斷為PVCs者，且不受患者既往疾病、病程、年齡、性別及種族的限制。3）干預措施。實驗組使用炙甘草湯（可加減），對照組使用常用抗心律失常藥物（莫雷西嗪/普羅帕酮/胺碘酮/心律平/美托洛爾/美西律）。4）結局指標。主要指標：療效、PCVs 24 h發生頻數。次要指標：中醫癥候或癥狀改善情況、QTd/QTcd

1.2 排除標準

1）重復發表文獻；2）原始研究數據無法利用，聯系作者也不能獲得有用數據者；3）原始研究不包含主要或次要結局指標者；4）只研究并發其余疾病、由其他疾病繼發或指定某類型的室早研究；5）治療組非炙甘草湯（或加減）單獨干預或對照組未用西藥抗心律失常藥物；6）文獻發表時間早于2000年1月；7）研究病例數少于40；綜述或個案報道等。

1.3 檢索策略

主要檢索主要檢索8個數據庫：中國知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、Cochrane Library、Web of Science、pubmed、EMbase。 查找炙甘草湯治療PVCs的隨機對照研究。采用主題詞［MEDLINE （MeSH）/EMBASE （EMTREE）]與 自 由 詞（All fields）相結合的方式，根據具體數據庫適當調整。中文檢索詞包括：“炙甘草湯”“復脈湯”“心律失?！薄霸绮薄笆以纭薄笆倚云谇笆湛s”“室性期外收縮”“室性早搏”“室性早搏復合征”。英文檢索詞包括：“Fried Glycyrrhizae Decoction”“Zhigancao Soup”“Ventricular Premature Complexes”“Extrasystole”“Ventricular”“Premature Ventricular Beats”“Premature Ventricular Contractions” “Ventricular Ectopic Beats” “Zhigancao Decoction”。檢索日期：2000年1月至2017年 10月。以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 文獻檢索策略圖

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價

文獻篩選由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：納入研究的一般特征及基本情況；反應研究質量的指標；臨床結局指標：遵循 Cochrane系統評價手冊5.1.0版［13]，采用ROB偏倚風險評估工具進行文獻質量評價，2人單獨對最終納入的RCTs文章進行偏倚風險評估，參考Cochrane手冊偏倚風險評價表評價標準［14]，對文章進行偏倚風險評估。

1.5 統計學處理

計數資料以比值比或計算標準差（OR/MD）及其95%CI表示。采用Cochrane Q檢驗分析各研究間的異質性。采用I2統計量定量評估異質性的大小。當I2＜50%時選用固定效應模型，當I2＞50%時，首先尋找異質性的原因，對可能導致異質性的因素行分析。若研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并分析結果。若數據無法合并則行描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

見圖2。共獲得4538篇文獻。474篇文獻需要通過閱讀題目及摘要并排除重復文獻，共145篇文獻需下載全文并進行閱讀。在查閱文獻過程中我們發現有48篇文獻只研究心肌炎繼發或合并冠心病或功能性室早，疾病特征可能存在局限性，通過商議我們決定剔除此類研究。檢索文獻初期我們未對文獻發表時間進行限制，但在閱讀文獻的過程中我們發現發表時間較早的文章質量普遍較差，很多文獻未具體說明研究過程，且疾病特征與現在可能存在差異，我們決定重新設定檢索文獻發表時間為2000年1月至今。44個RCTs研究實驗組選擇炙甘草湯聯合應用抗心律失常藥物，對此類研究是否應該被納入研究我們產生了分歧，為此我們與本文通信作者進行了討論。通信作者認為實驗組中西醫結合的方案無法直接對比炙甘草湯與西藥的效果及毒副作用，我們最終決定剔除此類研究。其余文獻因內容與本研究不相關、對照組未使用西藥或者病例數較少等原因被剔除，最終17篇RCTs實驗被納入本研究。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征

見表1。納入的17篇RCTs報告中，1篇來自醫學學術論文，其余均出自醫學期刊文獻，全部文獻為中文報告。納入研究中，試驗組均使用炙甘草湯（或加味），有2項研究對照組使普羅帕酮藥物，有6項研究對照組使胺碘酮，有3項對照組研究對照組使用美西律，有3項對照組研究使用心律平，有2項對照組研究使用酒石酸美托洛爾，有1項對照組研究使用莫雷西嗪。療程14～90 d。全部研究均對臨床療效進行評估，本研究在篩選RCTs實驗過程中對療效評判標準進行了篩別。7項研究選用1993年衛生部制定并頒布的《中藥新藥治療心悸的臨床研究指導原則》［15]為標準。3項研究根據衛生部心血管系統藥物臨床藥理基地制定的《心血管系統藥物臨床研究指導原則》判定效果［16]。其余文章僅說明標準具體內容，或選用其他標準。雖文章引用的標準出現差異，但內容相同，不影響研究的準確性，不產生偏移。所納入的全部研究均根據早搏次數對臨床療效進行了判定。4項研究用動態心電圖記錄了患者治療前后24 h內的室早頻數。3項研究對中醫證候進行療效評估。另有2項研究記錄了中醫證候積分，1項研究記錄了QTd、QTcd。

表1 納入文獻特征表

2.3 文獻質量評價

見圖3。隨機序列的生成方式：1項通過隨機數字表產生，1項通過抽取數字單雙號產生，1項通過數字抽簽決定分組，偏倚風險較低。3項通過就診順序分組，存在高偏倚風險。其余11項研究為僅描述“隨機”二字，未對具體隨機方法進行報告，無法判斷偏倚風險。隨機隱藏方面：全部研究未描述隨機序列的隱藏情況，無法判斷偏倚風險；在盲法的實施上，共1項研究提及設盲，其余未說明具體盲法，無法判斷偏倚風險；在不完整結局數據偏倚評估中，17項研究均無缺失數據情況，具有低偏倚風險。在選擇性報告結局方面，17項研究完整報告結局，為低偏倚風險。其他偏倚方面，本系統綜述主要評估實驗過程及數據完整性，本研究納入的17項研究較清楚說明了實驗過程，數據完整，整體偏倚風險較低。但僅有1項研究記錄了2例對照組患者的丟失，其余研究未進行相關記錄。

圖3 納入研究質量評價圖

2.4 Meta分析結果

此研究將對臨床療效、中醫證候療效及室早頻數進行分析。因本實驗納入的RCTs研究對中醫證候積分、QT研究較少，結果存有偶然性，故本研究將不對其進行分析。

2.4.1 炙甘草湯對比西藥抗心律失常藥物 1）臨床療效比較。見圖4。所納入的全部17項研究均對臨床療效進行了評估，研究共納1405例患者，其中試驗組725 例， 對照組 680 例，Meta結果：OR＝3.68，95%CI＝［2.76，4.92]，I2＝34%，P＜0.00001，有統計學意義。 2）室早頻數比較。見圖5。4項研究用動態心電圖記錄了患者室早頻數，共納入374例患者，其中實驗組198例，對照組 176 例，Meta 分析結果：MD=-184.03，95%CI＝［-242.51，-125.56]，I2＝17%，P＜0.00001， 有統計學意義。3）中醫證候療效比較。見圖6。3項研究對中醫癥候進行了療效評估，共納入192例患者，其中實驗組97 例，對照組 95 例，Meta分析結果：OR=6.35，95%CI＝［2.72，14.83]，I2＝0%，P＜0.0001，有統計學意義。

圖4 炙甘草湯VS西藥臨床療效比較

圖5 室早頻數比較

圖6 中醫證候療效比較

2.4.2 亞組分析 炙甘草湯與胺碘酮、美西律、酒石酸美托洛爾治療PVCs的療效進行了亞組分析。6項研究對照組使用了胺碘酮，試驗組241例，對照組223例，Meta 結果：OR＝4.84，95%CI＝［2.04，11.49]，I2＝53%（＞50%），P=0.0003（＜0.05），有統計學意義，見圖 7。 3 項研究對照組使用了美西律，試驗組160例，對照組138例，Meta 結果：OR＝4.68，95%CI＝［1.95，11.21]，I2＝0%，P=0.0005（＜0.05），有統計學意義，見圖 8。 2 項研究對照組使用了酒石酸美托洛爾，實驗組112例，對照組112例，Meta 結果：OR＝7.22，95%CI＝［3.78，13.80]，I2＝0%，P＜0.00001，見圖 9。

圖7 炙甘草湯與胺碘酮療效比較

圖8 炙甘草湯與美西律療效比較

圖9 炙甘草湯與美托洛爾療效比較

2.5 安全性評價

所有納入研究中，共7項研究記錄了不良事件的發生情況，有5項研究發生不良事件，治療組共計307例患者，對照組共計303例患者。治療組中11例患者出現輕度腹脹、惡心等不適癥狀，1例出現輕度腹瀉，改變用藥方式后均可改善。對照組中6例患者出現惡心、腹脹等胃腸道癥狀，4例患者出現竇性心動過緩，4例患者出現短暫的竇性停搏，1例出現QT間期延長，1例出現肝轉氨酶輕度升高。

2.6 發表性偏倚分析

見圖10。本研究通過制作“漏斗圖”對研究的發表性偏倚進行評價。在炙甘草湯組和西藥組臨床療效對比研究中I2=34%（＜50%），應用固定模型檢驗，圖10中可見，所有RCTs研究分布集中，均分布于“漏斗”中上部，對稱分布于軸線兩側，可見此研究發表性偏倚很小。其余研究因納入研究研究較少，無法用“漏斗圖”法進行發表偏移評估。

圖10

3 討 論

我國古代雖無室性期前收縮的病名記載，但癥狀描述與PVCs相符的“悸”“心下悸”“驚悸”“脈結代”多次出現在中國古代醫家張仲景著作《金匱要略》和《傷寒論》中，張仲景另立下了《驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》篇。目前指南不建議在癥狀輕微的情況下進行藥物治療，認為室早多是良性心律失常。這種建議同時可以說明傳統抗心律失常藥物治療PVCs療效的不足且伴隨較多的副作用。

炙甘草湯出自張仲景《傷寒論》原文第177條，書云“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”，由炙甘草、生姜、麥門冬、麻仁、人參、阿膠、大棗、生地黃9味藥組成。炙甘草為君藥，具有益氣補中的功效，中氣充足；方中重用生地黃，取其峻補真陰，補養充足，流動洋溢，痹著自行；阿膠、麥冬、麻仁養陰補血，以充脈之體；人參、大棗補氣益脾，佑氣血生化之源；桂枝振奮心陽，配生姜溫通血脈。本方辛溫助陽之品與甘寒養陰之味相配，共收益氣復脈、滋陰補血之功效?，F代研究證實炙甘草湯可以延緩鈉離子內流，影響心肌細胞膜Na+和Ca2+的轉運，減慢心肌去極化，從而降低心肌細胞的自律性，延長心肌細胞的不應期，從而減少PVCs的發作次數［17-20]。已有很多學者證實了炙甘草湯具有良好的療效，但此類研究仍缺乏嚴謹、科學的整合分析，療效缺少循證醫學證據。

本研究發現，炙甘草湯治療PVCs臨床療效、減少PVCs次數、中醫癥候療效均優于西藥抗心律失常藥物藥物，且臨床療效分別優于胺碘酮、美西律、美托洛爾每種抗心律失常藥物。此研究結論可以反映炙甘草湯治療PVCs的良好療效及中醫藥治療心律失常的巨大潛力。在炙甘草湯對比胺碘酮治療室早進行療效分析的亞組研究中I2值大于50%（I2=53%），表明各研究異質性較大。分析其可能原因：1）不同醫院收集病例特點不同；2）每項RCTs研究病例數較少，故早搏次數區別較大。本研究中關于臨床療效的發表性偏倚較小。安全性方面：服用炙甘草湯的患者偶有腹脹、惡心等輕微消化道癥狀，改善服藥方式后不適多可緩解，未見毒副作用。多數RCTs研究未對安全性進行記錄，且無法評估長期服藥對各臟器的不良影響。相關藥物安全性方面證據不足，還需要更深入的研究。

雖然現有RCTs研究可靠性受到限制，但數據仍可成為《炙甘草湯》良好療效的可靠證據。但目前對于心律失常的治療，中藥的地位遠不及西藥抗心律失常藥物。我們仍缺乏大型的、嚴謹的、科學的相關隨機對照研究，更缺乏讓人信服的數據。

閱讀已發表的的炙甘草湯相關的RCTs研究可以發現多數研究不夠嚴謹?？上驳氖茄C醫學的意義逐漸被大家重視，在剛剛結束的2017年度長城心臟病學會議中，“真實世界的研究”成為專家們反復提及的最熱詞匯，希望未來國內會出現越來越多高質量的研究。屠呦呦對青蒿素的提取讓世界重新認識中醫，然而青蒿素只是發掘中醫巨大潛力的前奏，中醫對疾病更大的作用仍需我們共同努力發揚。

具有說服力的Meta分析極大程度上依賴于高質量的RCTs研究。雖經篩選，但本研究納入的RCTs研究質量仍較低。多數研究在隨機序列生成時只描述了“隨機分組”，并未具體說明。對失訪偏倚問題避而不談不利于統計對疾病真實的治療效果，且說服性較低。無法獲取納入研究的病例原始數據。我們不能排除治療組與對照組之間療效的明顯差異可能與試驗的方法學質量較低有關。

綜上，根據目前的研究證據和本Meta分析結果表明，炙甘草湯治療PVCs療效確切，各項療效指標顯著優于傳統抗心律失常藥物，且臨床療效分別優于胺碘酮、美西律、美托洛爾等各種抗心律失常藥物。無明顯毒副作用，安全性良好，可在臨床上廣泛應用。雖納入的研究質量普遍偏低，導致Meta分析結果的可信度受限。但此研究結果仍可說明中藥治療PVCs及其他心律失常的巨大潛力與優勢。

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