兒童與青少年鼻咽癌分析*

史雅文 李佳宸 殷敏

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是指發生于鼻咽部的惡性腫瘤，在我國南方及東南亞的一些國家的發病率較高。特別是中國南方的廣東省，死亡率為12.46/10萬（男性）、5/10萬（女性），被稱為廣東瘤[1]。從兒童青少年到老年，鼻咽癌在各年齡階段都可以發病。文獻報道最小發病年齡僅為2.5歲[2]。由于鼻咽癌病灶隱匿，早期癥狀體征不典型，加之兒童不易配合檢查，容易被忽視漏診，因此兒童鼻咽癌更需要引起臨床重視。

為了解兒童青少年鼻咽癌的發病及臨床特征，我們檢索查閱了相關文獻，包括病例報告29篇（其中中文19篇，英文10篇），和涉及兒童青少年鼻咽癌的流行病學研究30篇（其中中文12篇，英文18篇）。對此進行分析總結做一綜述，報道如下，以期引起臨床重視。

1 流行病學

兒童青少年鼻咽癌占所有兒童青少年惡性腫瘤的 1%～3%[3]。在北非，鼻咽癌占兒童腫瘤的 5～10%[4]。根據國際癌癥研究機構（IARC）統計，0～14歲鼻咽癌全球發病率為0.1/10萬，其中發病率最高的是亞洲，為 891例/年，其次是非洲（469例/年），美國（167例/年），歐洲（45 例/年）[5]。

文獻等[6-12]報道兒童鼻咽癌占所有鼻咽癌比例，在中國約為1～2%，烏干達為18%，肯尼亞為13%，突尼斯為5%，土耳其為14.5%，以色列為12%，英國約為2～4%，美國為10%。1988～2006年北美共登記129例兒童青少年鼻咽癌（0～19歲），發病率為0.5/百萬/年，同時期有6000例成人鼻咽癌登記[6-12]。

國外文獻報道鼻咽癌的發病率在中低發病區呈雙峰曲線，第一個發病高峰年齡在10～19歲，第二高峰在 50～59 歲[11，14-16]。我國香港資料顯示，1983～2008年共登記27579例鼻咽癌病例，鼻咽癌發病高峰在55～59歲及15～19歲，其中10～14歲鼻咽癌18例，15～19歲鼻咽癌90例。亦由此估計香港10～14歲鼻咽癌發病率約為0.3/10萬，15～19歲則為1.5/10萬[17]。

性別上，大約2/3的患者是男性，在兒童青少年和成人之間沒有差異[18，19]。種族上，Sultan I等人[13]針對北美1988～2006年登記的鼻咽癌患者研究發現其中黑人占兒童青少年鼻咽癌的34.9%，而僅占成人的9.1%。Richey LM等人[20]研究美國1973～2002年鼻咽癌發病率種族差異時發現年齡小于20歲的鼻咽癌患者中以黑人占多數（黑人為1.61/百萬，亞洲人為0.95/百萬，白人為0.61/百萬），而大于20歲的鼻咽癌患者中以亞洲人占多數（20～29歲：黑人為1.87/百萬，亞洲人為7.18/百萬；30～44歲：黑人為5.3/百萬，亞洲人為32.65/百萬；45歲以上：黑人為14.16/百萬，亞洲人為65.70/百萬）。地域上，我國大陸

圖1兒童青少年NPC的性別年齡分布（n=40）

2 病理組織學分型與分期

世界衛生組織將鼻咽癌分為三型：角化性鱗狀細胞癌（I型）；非角化性癌分化型（II型）及未分化型（III型）[19，26]。I型多與吸煙和酗酒有關，多見于西方國家這些鼻咽癌低發區[24]。II型、III型多與EB病毒有關，絕大部分文獻報道兒童青少年鼻咽癌病理組織學分級較差，多為III型[27]，并在某些地區（突尼斯）高達93.4%[28]。Federico等[29]匯總865名兒童青少年鼻咽癌病例發現，組織學類型I型13例，II型63例，III型最多719例（占83.1%）。國內部分文獻研究提示兒童青少年鼻咽癌很少出現在廣東省，僅占0.1%，而在鼻咽癌低風險區的遼寧省則占5%[1]。

研究表明，某些因素可能影響兒童青少年NPC發病。Richards MK等人[19]針對699例低于21歲以及16618例高于21歲的NPC患者生活環境對比發現，兒童青少年鼻咽癌患者更多見生活在農村地區，提示兒童青少年鼻咽癌發病與經濟、文化低下有關。Vokes EE等人[21]報道童年時期攝入含有致癌揮發性亞硝胺類食物例如咸魚可能增加鼻咽癌的風險。而較多研究提示EBV感染與II、III型鼻咽癌相關[22，23]，然而這一相關在兒童青少年中，仍然不明確。Chang等人[18]針對34例兒童青少年鼻咽癌患者EB病毒檢測中發現所有患者均可檢測出EBV DNA，其中31例（91.2%）外周血中存在陽性拷貝，且患者鼻咽癌分期越高，EBV DNA陽性率越高。上述差異提示，兒童青少年鼻咽癌發病與遺傳和環境（包括地域經濟）遺之間的相互作用有關[15，24，25]。

圖2根據AJCC/UICC鼻咽癌分期標準，40例兒童NPC確診時的分期

我們復習了兒童青少年鼻咽癌的病例報道共40例，其中男性32例，女性8例，男女比例為4∶1。發病年齡2.5歲～16歲，以7～12歲兒童多見，其中學齡前后兒童（5～8歲）約占20%（8人，圖 1）。報道兒童和青少年鼻咽癌的病理類型多為低分化鱗狀細胞癌。綜合我國自1960年以來有關兒童青少年NPC的報道13篇，共663例患兒中，I型577例，III型86例，但其中也有其他病例類型的報道。張朦等人[30]報道了1975～2008年收治的兒童青少年鼻咽癌53例，其中低分化鱗癌38例，未分化癌7例，高分化鱗癌3例，腺癌2例，淋巴上皮癌2例，梭形細胞癌1例。

Federico等人[29]的資料顯示，腫瘤分期I期（6例），II期（72例），III期（290例），IV期（496例）。我國資料顯示I期5例，II期95例，III期231例，IV期323例，提示中晚期患兒較多。

國內外兒童青少年鼻咽癌病理組織學分型是否存在差異及其原因有待研究。對于成人患者，病程越長，分期越高。而兒童青少年患者因未分化癌侵襲性較大，以及未及時表述，家長未引起重視，直至癥狀加重就診，病史較短，但發現時分期高[18]。

在我們查閱的既報40例患兒，確診時幾乎沒有早期病例（圖2），其中鱗狀細胞癌26例，未分化癌8例，泡狀核癌1例，腺癌1例，尚有4例未見病理說明。

3 首發癥狀

鼻咽癌原發灶多起源于鼻咽部，也有報道15歲男孩鼻咽癌異位在心臟左側，以胸痛為主訴的特例[31]。原發灶所致初始癥狀在兒童與成人并無明顯區別，成人以耳部癥狀多見，而兒童則以頸部腫塊多見[18，26]。文獻報道超過80%有較大的局部占位，常導致顱底損害、腦神經侵犯、局部淋巴結轉移[11]。兒童青少年鼻咽癌患者常見的癥狀為頸部腫塊，鼻部癥狀（鼻塞、鼻出血），耳部癥狀（聽力下降、耳鳴、耳悶），顱神經損害（顱神經麻痹、頭痛）。既往報道40例患兒首發癥狀（表1）亦以頸淋巴結腫大（單側7例，雙側11例；伴疼痛3例，無痛15例）、頭痛以及鼻部癥狀最為常見。其他伴隨癥狀還包括眼痛、眼眶痛，面頰部疼痛，耳悶、耳痛，體重下降，呼吸困難，說話含糊不清。

表1 40例患者的首發癥狀和體征情況

4 診斷

由于兒童NPC少見，病灶隱匿、檢查不合作，而首診科室首診醫生多不熟悉NPC早期癥狀，導致初診時容易被忽視誤診，發表至確診時間較長。本組患兒除2例在一周內確診以外，絕大部分超過1月（圖3）。

圖3發病至確診時間

鼻咽部活檢仍然是兒童鼻咽癌確診的金標準。但由于兒童NPC的特性，臨床上也常采用細針穿刺抽吸法進行細胞學檢查，穿刺部位可以是鼻咽腫物或頸部腫塊，但單次檢查結果陰性不能完全排除。但有學者認為頸部腫物活檢可增加遠處轉移的機會。邱芳梅等人[32]報道56例患兒發現，頸部腫物活檢或穿刺患者的遠處轉移率為57.1%（12/21），而鼻咽活檢者為20%（7/35），并且兩者差異有顯著性（P＜0.01）。曹卡加等人[33]分析47例患兒發現頸部腫物穿刺或切取活檢也會降低兒童鼻咽癌的5年生存率。

與成人相比，兒童NPC與EB病毒感染的相關更高[26]。血漿EBV DNA作為腫瘤標志物已被證明對于檢測鼻咽癌有較高的敏感性和特異性。血漿EBV DNA水平與腫瘤體積及分期有關，分期越高，EBV DNA 陽性率越高[18，34，35]。鼻咽癌患者血清中以EB病毒殼抗原-IgA抗體（VCA-IgA抗體）升高最為顯著[36]。70%鼻咽癌患者的抗體幾何平均滴度（GMT）均在 1∶20 以上，如抗體滴度＞1∶40 者，屬鼻咽癌的高危人群。不少國家對鼻咽疾病患者EB病毒抗體滴度檢測已作為一常規檢查項目，建議對于兒童呼吸疾病患者，特別是鼻部有鼻咽癌早期征兆患者應做此項檢查。

5 常見誤診

總結兒童NPC的誤診病例報道共97例[37-39]，發現患兒年齡分布為2.5～16歲。其中誤診為頸淋巴結炎19例，頸淋巴結結核17例，感冒14例，血管神經性頭痛10例，鼻炎9例，鼻息肉7例，中耳炎7例，鼻竇炎4例，鼻咽纖維血管瘤3例，腺樣體肥大2例，急性視神經炎1例，感音性耳聾1例，腮腺混合瘤1例，垂體瘤1例，顱內腫瘤1例。

6 治療和預后

通常情況下，兒童青少年鼻咽癌的治療主要是放療[40]，或聯合β干擾素輔助免疫治療[41]。兒童青少年鼻咽癌就診多屬中晚期，總結文獻發現其5年生存率為49%～79%以及5年無病生存率為47%～73%[41]。對于兒童NPC的放療，但一方面兒童患者處于生長發育階段，機體代謝旺盛，組織器官對放療敏感，正常組織損傷修復快，另一方面很多組織器官尚未發育成熟，耐受量低，放療長期毒性發生率較成人高。因此在兒童NPC的放療中，年齡越小、病期越早的兒童及青少年鼻咽癌患者的照射劑量應偏低。同時應對其副作用提高重視，放療中準確定位靶區，保護重要器官（如垂體、甲狀腺等），加強對降低毒性方法的探索，減少后遺癥的發生。

放療失敗的原因多是遠處轉移。成人鼻咽癌骨轉移最多，其次為肺肝轉移，而兒童青少年鼻咽癌肺轉移最多，遠處轉移率略高于成人[50]。

化療對治療轉移性鼻咽癌有效[51-53]，但在非轉移性腫瘤的作用仍有爭議，尤其是在兒童。兒童及青少年鼻咽癌的最佳治療方案尚需進一步探索。

7 總結

鼻咽癌的發病率呈雙峰傾向，文獻報道發病年齡最低僅2.5歲。由于病灶隱匿，兒童不善表達、不易檢查，診斷常常被延誤，因此兒童青少年鼻咽癌更應該引起臨床重視。放療依然是治療首選，常見放療后并發癥有口腔干燥、發射性齲齒、張口困難、頸部軟組織纖維化、聽力下降、記憶力下降、內分泌功能障礙、甲狀腺功能減退等。兒童青少年鼻咽癌發病率逐年上升，但我們對其的重視及研究不夠，兒童青少年鼻咽癌的最佳放療劑量，是否需要輔助化療以及最佳輔助化療方案需要我們進一步探索。對兒童常見的腺樣體肥大者，如伴有淋巴結腫大、頭痛、發熱、顱神經癥狀、張口受限等癥狀者，尤其需要重視，并應在術中活檢，以期明確診斷。