TACE聯合中藥治療不可切除肝細胞癌的研究進展

姚遠 陳建建 周學良 焦德超 韓新巍

肝細胞癌（HCC）由于其發病機制復雜、手術切除后易復發、易轉移等特點，已成為最致命的癌癥之一[1]。近年來，HCC的發病率和死亡率在世界范圍內呈上升趨勢，已經成為全球第六大最常見癌癥，且其惡性程度高，治療難度大，5年生存率低于5%，在全球癌癥相關死亡病因中排名第三[2]。因此，HCC的早期診斷和治療是臨床醫生面臨的最嚴峻問題。

經皮肝動脈化療栓塞術（TACE）是最常用的肝癌非手術治療方法之一[3]。TACE的原理是將多柔比星、順鉑、絲裂霉素等化療藥物聯合注射入肝動脈內，然后使用碘油注射液、血管閉塞明膠泡沫劑和可降解微球進行栓塞。TACE的不良反應和并發癥包括發熱、上腹部疼痛和嘔吐、急性或慢性肝衰竭等[4]。為了減少不良反應的發生，提高臨床療效，臨床上多采用TACE聯合藥物治療方案，經過多年研究發現：某些中草藥的提取成分如康萊特、欖香烯等在腫瘤的抑制和殺傷方面有著很好的臨床效果[5-7]。其聯合療法不僅能夠誘導肝癌細胞的凋亡，明顯提高患者的生存時間，還可以提高化療效果，減少化療藥物劑量，保護患者造血功能[8-11]。依據“中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療臨床實踐指南”所提供的聯合治療方案，對現在臨床常用的TACE聯合中藥如康萊特、梾香烯、槐耳顆粒、肝復樂等進行綜述。

一、康萊特

康萊特注射液是從中藥薏苡仁中提取的有效抗癌活性成分薏苡仁油制成的注射液乳劑，為雙相廣譜抗癌藥[12]。該藥能提高由于腫瘤造成的血清中的細胞因子如 γ-干擾素（IFN-γ）和白細胞介素（IL）-2水平的降低，并增強自然殺傷（NK）細胞和CD8+T細胞對肝癌細胞HepG2的細胞毒性[13]。同時該藥可與血管內皮生長因子（VEGF）特異性結合，極大影響了腫瘤組織的血供，既可以使腫瘤的供血血管退化，還能逆轉腫瘤血管，使其趨于正?；?，與此同時還能抑制腫瘤新生血管生成，最大限度地殺滅腫瘤，與TACE相結合具有強大的抗癌優勢[14]。

謝和平等[15]將滿足TACE治療條件的64例HCC患者均分為試驗組和對照組各32例，試驗組采取TACE+康萊特聯合療法，而對照組行單純的TACE治療，結果顯示實驗組KPS評分上升的比例以及程度均高于對照組，試驗組的總有效率為50%，高于對照組的總有效率25%，試驗組療效顯著優于對照組。汪有錦[16]選取52例肝癌患者，對照組26例采用TACE治療，治療組26例在對照組的基礎上加用康萊特注射液，第一天開始靜脈注射200 ml/d，連用 21 d，停藥 21 d，6 周為 1 個療程，兩組患者均完成2個療程的治療；結果顯示，治療組總有效率為68.32%，高于對照組的61.25%；臨床獲益率為91.56%，高于對照組的87.36%，差異均有統計學意義。張宜江等[17]將97例HCC患者隨機分為兩組，對照組48例行單純TACE手術，實驗組49例行TACE聯合康萊特治療，結果示實驗組的有效率為36.7%（18/49），遠高于對照組的有效率12.5%（6/48），差異有統計學意義，且實驗組的KPS生活質量評分也較好，不良反應發生率也較低。路大鵬等[18]將94例肝癌患者隨機分為治療組51例和觀察組43例，兩組均給予TACE治療，治療組另加靜脈注射康萊特注射液，結果發現治療組的總有效率為78.43%，明顯高于對照組的65.11%，治療組的臨床療效、1年生存率、3年生存率及生活質量優于對照組，不良反應低于對照組。因此，康萊特聯合TACE治療肝癌效果顯著，值得臨床推廣。

二、欖香烯

欖香烯是從姜科植物中藥溫郁金中提取，莪術是其主要成分，具有破血行氣、消積止痛等功效[19]。β-欖香烯為其主要成分，臨床試驗已經證明其在惡性胸膜腔、腹腔積液、肝癌、肺癌、膀胱癌以及伯基特淋巴瘤的治療中有很好的療效[9-10，20-21]。欖香烯注射液可抑制肝癌細胞HepG2增殖，誘導細胞凋亡，其作用機制可能與下調微管蛋白和抑制微管聚合有關[22]。同時，欖香烯也可誘導肝癌細胞QGY7703發生凋亡，抑制細胞周期，逆轉GSTP1基因甲基化[11]。多方面臨床研究也已證實β-欖香烯可通過降低微血管密度和VEGF蛋白的表達而發揮抗血管生成作用。

楊宇輝等[23]將50例符合標準的中晚期肝癌患者隨機分為兩組：治療組25例采用欖香烯聯合TACE治療，對照組25例采用單純TACE治療，結果示治療組的中醫證候改善率（80%）高于對照組（48%），而兩組的不良反應發生情況差異無統計學意義。王小璞等[24]將符合納入標準的68例Ⅲ～Ⅳ期原發性肝癌患者隨機均分為2組，治療組接受欖香烯注射聯合TACE介入治療，對照組接受單純TACE治療，治療1年后隨訪，結果示治療組的總有效率為82.35%，高于對照組的55.88%，且治療組的中位生存時間也長于對照組（11.2個月vs.8.9個月）；治療組的3個月生存率高達95.8%，而對照組僅為87.0%；治療組的1年生存率亦遠大于對照組（42.5%vs.28.6%），差異均有統計學意義?？傊?，治療組比對照組患者的生存期更延長。陳德連等[25]將63例需行TACE的中晚期肝癌患者分為試驗組31例和對照組32例，兩組均給予TACE治療，試驗組在TACE治療的基礎上于動脈灌注欖香烯乳，結果發現試驗組的總有效率顯著優于對照組（77.4%vs.53.1%，P＜0.05）；試驗組的無疾病生存時間（PFS）為125 d，較對照組的118 d顯著延長；試驗組的中位生存時間為257 d，而對照組為214 d，差異雖無統計學意義，但相比之下試驗組有延長的趨勢；兩組均未出現嚴重的不良反應，不良反應發生率差異無統計學意義，但進一步分析發現試驗組有減輕不良反應的傾向。因此，TACE聯合欖香烯乳液治療肝細胞癌是行之有效且較為安全的組合手段，比起單一治療有較大優勢。

三、槐耳顆粒

槐耳顆粒通過阻滯細胞周期[26-27]、誘導細胞凋亡[28]、抑制細胞增殖與侵襲[29-31]、阻斷乙型肝炎至HCC的轉化而發揮抗腫瘤作用，同時槐耳顆粒作為HCC的輔助用藥可在多方面彌補TACE的不足，如抑制低氧誘導因子（HIF）-1α及VEGF高表達、改善肝損傷、提高免疫力、增強化療藥效果并逆轉耐藥等[32-33]。

Zhao等[26]將62例原發性肝癌患者均分為對照組和實驗組，對照組接受TACE治療，試驗組接受TACE聯合槐耳顆粒治療，結果顯示實驗組6個月和12個月的總生存率分別為100%和93.5%，對照組分別為90.3%和80.6%，實驗組優于對照組，但實驗組和對照組的中位生存期無顯著差異（20.6個月vs.17.1個月）；實驗組6個月（87.1%vs.73.3%）和12個月（72.4%vs.64.3%）的腫瘤客觀緩解率均高于對照組（P＜0.05）。董德碩等[34]將678例HCC患者分為兩組，實驗組330例行TACE聯合槐耳顆粒治療，對照組348例行單純TACE治療，實驗組的中位無進展生存期為381 d，遠高于對照組的237 d，差異有統計學意義。華向東等[35]將入院的原發性肝癌患者（45例）分為兩組，對照組25例行單純TACE手術，試驗組20例采用TACE聯合槐耳顆粒治療方案，結果顯示第1年的復發率試驗組為15%（3/20），而對照組高達 48%（12/25）；第 3 年的復發率試驗組為45%（9/20），明顯低于對照組的80%（20/25），差異均有統計學意義；試驗組的3年累積生存率為75%，對照組為68%；試驗組的生存率在每個時間點都要略高于對照組，差異無統計學意義。因此，TACE聯合槐耳顆粒治療HCC具有良好的臨床療效和安全性，值得臨床推廣。

四、肝復樂

肝復樂膠囊由黃芪、沉香、黨參、鱉甲、自術、重樓、柴胡等20余種中草藥組成，具有清熱解毒、健脾理氣、活血化瘀等功效[36]。依據其藥理特性，肝復樂膠囊能緩解由肝細胞癌造成的部分臨床癥狀，同時在一定程度上抑制癌細胞的增殖，控制瘤體的進展，因此在臨床治療中，其能極大提高患者的生存質量，肝復樂膠囊作為中藥復方制劑，其也能延緩肝纖維化的進程，提高患者整體免疫力，保護肝臟的正常功能[37]。有學者發現，其內部成分土鱉蟲，還能抑制VEGF[38]。

尹劍等[36]將90例原發性肝癌患者均分為觀察組（45例）及對照組（45例），對照組給予TACE治療，觀察組于TACE前1周給予肝復樂膠囊口服，結果示觀察組術后3 d、7 d的肝功能指標谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）和內毒素、血漿VEGF水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義；觀察組術后1、3個月的癌胚抗原、細胞角蛋白19片段以及神經元特異性烯醇化酶水平均低于對照組；觀察組術后3個月的有效率、控制率均顯著高于對照組，治療過程中不良反應發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。郝明志等[39]將197例HCC患者分到TACE+肝復樂組（66例）、單純TACE組（64）和單純肝復樂組（67例），結果顯示，TACE+肝復樂組的中位生存期（19個月）高于單純TACE組（9個月）和單純肝復樂組（5個月），差異有統計學意義；TACE+肝復樂組的半年生存率（98.5%）遠高于單純TACE組（63.8%）和單純肝復樂組（38.5%）；尤為顯著的是2年生存率，TACE+肝復樂組高達36.8%，而單純TACE組為20.2%，單純肝復樂組僅為1.8%。依據統計結果，不推薦單獨使用肝復樂。周德江等[40]將84例臨床中晚期原發性肝癌患者均分為治療組和對照組，各42例，對照組單用TACE，治療組予口服肝復樂聯合TACE，結果示治療組與對照組的血清AFP[（156.9±43.4）μg/Lvs.（198.3±61.2）μg/L]、ALT[（8.3±31.3）U/Lvs.（12.3±57.9）U/L]及 1 年生存率（59.5%vs.31.0%）差異有統計學意義（P＜0.05），治療組的腫瘤體積有不同程度的縮小。因此TACE聯合肝復樂比單獨TACE有一定的優勢，且對肝功能也有較好的恢復作用?？傊?，TACE聯合肝復樂給中晚期肝癌患者帶來了新的治療手段。

五、小結

中醫認為肝癌的發病原因是氣血凝滯、肝氣失舒，從而導致肝脾受損、氣血日耗、邪實與正虛交互錯雜，不斷發展而成危癥[41-42]。對于中晚期原發性肝癌，多數患者已經喪失了外科手術的機會，故TACE為一線治療手段[3]。但是，TACE術后由于組織壞死分解會造成一系列不良反應，比如發熱、惡心嘔吐、腹部疼痛等[17]。這給臨床工作帶來很多麻煩，也嚴重影響患者的生存質量。我國傳統中藥藥性溫和，故可采取TACE聯合中藥的治療方案以減輕化療藥物的不良反應，減少化療藥物的劑量，保護肝癌患者的肝功能，同時也提高肝臟的儲備功能[43]。

但是，中藥治療也不能盲目濫用，雖然指南上明確提出了TACE加中藥治療的方案，但是，由于部分中藥機制尚不完全明確，不良反應還未完全發掘，故仍然應該謹慎使用，在使用過程中還要嚴密監測患者的各項指標和狀態。同時，還也應該繼續積極開展藥物機制的研究和臨床病例對照研究，讓TACE聯合中藥治療不可切除的肝細胞癌更加系統化，更加科學。