熱消融在肺癌中的應用和展望

陳凱 方主亭

肺癌是人類健康的“頭號殺手”，是世界上發病率最高的惡性腫瘤，也是癌癥中導致死亡的主要因素。國家癌癥中心發布的全國最新癌癥報告估計：2014年全國惡性腫瘤新發病例數估計380.4萬例，肺癌位居全國惡性腫瘤發病首位，每年約發病78.1萬例，占惡性腫瘤總新發病例的20.53%。肺癌在男性和女性中的發病率分別為第一位（24.63%）和第二位（15.43%），但死亡率均為第一位[1]。對于肺癌的治療，臨床上一般采用外科手術、化學治療、放射治療、分子靶向治療和基因治療等。熱消融是肺癌的新興治療手段，其中射頻消融和微波消融在肺癌的治療中愈發受到重視，這兩種消融方式主要應用于以下兩種情況：一是用于腫瘤最大徑≤3 cm且無轉移的原發性肺癌及原發灶得到控制的肺轉移癌的治愈性治療；二是用于腫瘤最大徑>3 cm的原發性肺癌及經其他方法治療后進展或復發肺癌的姑息性治療[2-3]。迄今為止，關于熱消融在肺癌中的應用多數是射頻消融，但鑒于更好的有效性和安全性，微波消融的應用在逐步增加[4]。本文就國內外射頻消融和微波消融在肺癌中的應用綜述如下。

一、射頻消融

1.射頻消融的機制：對靶腫瘤施以頻率為460～480 kHz的交變高頻電流，使腫瘤組織內的離子發生高速震蕩，互相摩擦，將射頻能轉化為熱能，局部溫度達到60～100℃時，使腫瘤細胞發生凝固壞死[2]。

2.射頻消融的臨床應用：從2000年Dupuy等[5]報道3例經皮射頻消融治療肺部惡性腫瘤病例以來，射頻消融已經表現出良好的療效和安全性，并逐漸得到人們的重視。Simon等[6]報道射頻消融治療Ⅰ期非小細胞肺癌 1、2、3、4、5 年的生存率分別為78%、57%、36%、27%、27%；結直腸癌肺轉移 1、2、3、4、5年的生存率分別為 87%、78%、57%、57%、57%；腫瘤直徑≤3 cm 患者 1、2、3、4、5 年的腫瘤局部無進展率為83%、64%、57%、47%、47%，高于腫瘤直徑>3 cm 患者 1、2、3、4、5 年的腫瘤局部無進展率45%、25%、25%、25%、25%，差異有統計學意義。Beland等[7]應用射頻消融治療原發非小細胞肺癌患者79例，對其術后復發情況進行研究發現，45例（57%）未見腫瘤殘留或復發，腫瘤大小為2.4 cm（1.1～5.5 cm），隨訪時間 17個月（1～72個月），腫瘤分期中ⅠA期35例（78%）、ⅠB期7例（16%）、ⅢB期3例（7%）。在復發的34例（43%）患者中，腫瘤大小為 2.6 cm（1～5.5 cm），隨訪時間 14個月（2～48個月），腫瘤分期ⅠA期21例（62%）、ⅠB期6例（18%）、ⅡB期3例（9%）、ⅢA期1例（3%）、Ⅳ期3例（9%）。腫瘤的大小和分期與腫瘤的復發風險有關。在關于射頻消融治療肺轉移瘤的應用中，de Baère等[8]報道經射頻消融治療后患者的中位總生存期為 62 個月，1、2、3、4、5 年的總生存率分別為92.4%、79.4%、67.7%、58.9%、51.5%，其中在結直腸轉移癌中，腫瘤直徑>2 cm和轉移數≥3個的患者總生存率較低；患者的1、2、3、4年無進展生存率分別為40.2%、23.3%、16.4%、13.1%，其中在結直腸轉移癌中，腫瘤直徑>2 cm、轉移數≥3個、起源于直腸和存在肺外疾病患者的無進展生存率較低。Gillams等[9]應用射頻消融治療不能手術的結直腸癌轉移患者，治療次數為2次（1～10次），中位總生存期為41個月，3年生存率為57%；其中腫瘤直徑≤2 cm組的中位總生存期為51個月，3年生存率為64%，高于腫瘤直徑為2.1～4 cm組的患者，其中位總生存期為31個月，3年生存率為44%，差異有統計學意義。Li等[10]將射頻消融作為晚期非小細胞肺癌化療后的補充治療進行研究發現，49例患者經射頻消融治療后1個月，31例（63.3%）完全緩解，12例（24.5%）部分緩解，6例病情穩定（12.2%），無疾病進展患者，對于部分緩解和病情穩定的患者重復進行射頻消融治療；中位隨訪期19個月（6～34個月）后，中位無進展生存期為16周（14.5~17.5周），中位總生存期為14個月（13~15個月）；最后41例（83.7%）死亡，8例（16.3%）仍然存活。杜淑卉等[11]應用射頻消融聯合化療治療進展期非小細胞肺癌，結果示射頻消融聯合化療組77例患者的中位生存期為22.1個月，1、2年的生存率為70.74%、39.31%；化療組56例患者的中位生存期為18.1個月，1、2年的生存率為54.54%、19.49%，射頻消融聯合化療組高于化療組，差異有統計學意義。陳旭蘭等[12]采用射頻消融聯合靶向治療肺癌患者80例，射頻消融聯合靶向治療組的完全緩解、部分緩解、客觀緩解率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期均高于僅用靶向治療的對照組，病情穩定率和疾病進展率均低于對照組。金靖寅等[13]報道射頻消融聯合放療治療晚期非小細胞肺癌70例，分為聯合組38例，單純放療組32例，治療后 6個月，聯合組的Karnofsky（KPS）評分為（82.71±6.29）分，高于單純放療組的（73.61±5.82）分，差異有統計學意義（t=6.238，P＜0.01）；隨訪期間，聯合組的復發率為7.89%，低于單純放療組的25.0%，差異有統計學意義（P=0.025），而兩組的轉移率差異無統計學意義（13.16%vs.18.75%，P>0.05）；聯合組的1年生存率為73.68%，高于單純放療組的50.00%，差異有統計學意義（P=0.041），但兩組的2、3年生存率差異無統計學意義（39.47%vs.25.00%，18.42%vs.9.37%，P分別為0.199、0.281）。Hu等[14]應用射頻消融姑息性治療非小細胞肺癌肋骨轉移疼痛患者12例，所有患者均獲得100%的技術成功率，治療前的視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）為 7.9分（7～9分），治療后降為 3.4分（2～5分），差異有統計學意義。

3.射頻消融的優點：作為一種局部、微創、安全、可重復的治療手段，射頻消融在非小細胞肺癌和肺轉移瘤的治療中具有令人滿意的患者長期生存率。射頻消融治療肺轉移瘤的效果優于原發性肺癌，但目前尚不清楚是否與腫瘤的大小、個數、位置及病理分型等相關。在實施射頻消融治療后，患者的預后與腫瘤的大小和肺癌的分型也有一定的關系，腫瘤越大或肺癌越晚期治療的效果越差。同時，射頻消融可以聯合化學治療、放射治療、靶向治療等提高治療效果，也可以用于減輕局部腫瘤轉移引起的疼痛。

二、微波消融

1.微波消融的機制：對靶腫瘤施以915～2 450 mHz的高頻電磁波，引起極性水分子快速旋轉，使動能轉換成熱能，提升組織的溫度到60℃以上時，導致組織細胞發生完全凝固性壞死，從而消滅目標組織[15]。

2.微波消融的臨床應用：相較于射頻消融，微波消融在臨床上的使用和報道相對較少，但作為一個新興的治療方式，微波消融也逐漸被重視。Wolf等[16]報道微波消融治療肺癌患者50例，其中位死亡時間為治療后19個月，患者的1、2、3生存率分別為65%、55%、45%；其中因癌癥死亡的中位死亡時間為22個月，患者的1、2、3生存率分別為83%、73%、61%。Yang等[17]采用微波消融治療Ⅰ期不能手術的非小細胞肺癌患者47例，中位隨訪時間30個月（7～70個月）后，13例（27.7%）有局部進展，其中9例腫瘤直徑＞3.5 cm，4例≤3.5 cm；首次復發的中位時間為45.5個月（22.8～61.8個月），1、3、5年的局部控制率為 96%、64%、48%，1、2、3、5 年的總生存率分別為89%、63%、43%、16%。中位總生存期為33.8個月（31.9～35.7個月）；腫瘤直徑≤3.5 cm患者的1、2、3、5年生存率分別為 91%、72%、59%、36%，腫瘤直徑≤3.5 cm的1、2、3、5年生存率分別為91%、72%、59%、36%，腫瘤直徑≤3.5 cm的患者生存率高于腫瘤直徑＞3.5 cm的患者（P=0.016）；17例死于腫瘤患者的中位生存期為47.4個月。Kurilova等[18]報道50例結直腸癌肺轉移的患者經微波消融治療后，存活患者的中位隨訪時間為25.6個月（12.8～80.6個月），29例（58%）隨訪時間在2年以上。腫瘤中位直徑為1 cm（0.3～3.2 cm）。腫瘤局部進展發生在治療后3.9～21.8個月，1、2、3年的無局部腫瘤進展生存比例分別為93%、86%、86%。最小消融邊緣為5 mm（0～19 mm），腫瘤局部進展僅見于最小消融邊緣＜5 mm的腫瘤，局部進展率為24%；腫瘤局部進展僅見于腫瘤≥1 cm，局部進展率為19%；當最小消融邊緣＜5 mm、腫瘤≥1 cm時，局部進展率為41%，腫瘤的最小消融邊緣和腫瘤大小與無局部腫瘤進展生存期密切相關；患者的中位總生存期為58.6個月，無腫瘤局部進展患者的中位總生存期為45.2個月。葉欣等[19]采用微波消融聯合化療治療晚期周圍型非小細胞肺癌，結果示微波消融聯合化療組與化療組的1年生存率差異無統計學意義（51.1%vs.45.0%，P=0.794）；微波消融聯合化療組的2、3年生存率高于化療組，差異有統計學意義（33.3%vs.17.5%，P=0.021；15.6%vs.5.0%，P=0.003）。

3.微波消融的優點：微波消融具有消融速度快、范圍大、可控性強等優點。在肺原發性腫瘤和肺轉移瘤中都具有良好的治療效果。腫瘤的大小對治療的預后有明顯的影響，腫瘤越大預后相對越差。消融不完全是腫瘤局部進展的一個隱患。微波消融聯合化學治療可以明顯提高患者的生存率，但其與其他治療手段聯合治療的報道目前還存在空白。

三、射頻消融與外科手術及微波消融的對比

Ambrogi等[20]比較射頻消融與楔形切除術治療Ⅰ期非小細胞肺癌的效果，發現楔形切除術后患者的 1、2、5年生存率為 100%、96%、52%，高于射頻消融治療患者，其1、2、5年生存率分別為93%、72%、35%，差異有統計學意義（P=0.044）；楔形切除術后患者1、2、5年的無進展生存率為96%、90%、76%，高于射頻消融治療后患者的87%、63%、55%，差異有統計學意義（P=0.01）?？梢娫贗期非小細胞肺癌中，傳統手術對肺癌的控制率更高，但對于無法手術或拒絕手術的患者來說，射頻消融也是一個好的選擇。

Chi等[21]報道射頻消融與微波消融治療肺癌患者214例，隨訪13.6個月后，微波消融組6、12個月的無進展生存率為62.7%、41.7%，射頻消融組為66%、51.3%，差異無統計學意義；微波消融組6、12、24個月的總生存率為90%、76.9%、55.7%，射頻消融組為88.4%、80.5%、67%，差異亦無統計學意義。Nour-Eldin等[22]采用射頻消融與微波消融治療非結直腸癌肺轉移，結果示射頻消融組患者1、2、3、4年的總生存率為81.5%、50.0%、45.5%、24.2%，低于微波消融組的97.6%、79.9%、62.3%、45.4%，差異有統計學意義（P=0.032）。

目前僅有報道射頻消融與微波消融治療結直腸癌肺轉移有一定差異，尚無關于射頻消融、微波消融和傳統外科手術在肺癌的應用比較，故無法明確射頻消融和微波消融與傳統的肺癌治療方式相比具有哪些優越性和不足之處。

四、展望

肺癌的局部熱消融具有創傷微小、患者耐受性好、可重復性、安全等其他治療手段不具有的優勢，應該作為癌癥治療的常規手段之一，也可以作為肺癌的補充治療和輔助治療。但肺癌的局部熱消融同時具有消融范圍有限、無法清掃淋巴結、產生嚴重并發癥等不足。迄今為止，局部熱消融在肺癌的治療中尚缺乏前瞻性、多中心、大規模的隨機對照臨床研究。局部熱消融與化學治療、放射治療、靶向治療等其他治療手段聯合應用的研究和開展也相對較少。同時，為了給予患者更好的治療手段，局部熱消融與傳統治療方法的對比也應深入研究?？傊?，局部熱消融作為肺癌治療的一項新興技術，只有在臨床應用上更加科學和合理，在技術操作上更加成熟和規范化，在各方面研究中不斷拓展和完善，才能蓬勃發展，為患者提供更優良的治療手段，獲得更滿意的治療效果和更理想的預后。