不同劑量阿托伐他汀鈣片聯合阿司匹林腸溶片對糖尿病患者動脈粥樣硬化斑塊穩定性影響的對比分析*

齊 婷 ，左 紅，黎國紅，劉宋芳，王述進，馮 佳

西安市第九醫院內分泌科(西安710054)

糖尿病患者長時間血糖升高可引發諸如眼、腎、血管及神經等全身臟器或組織功能障礙[1]。冠心病為冠狀動脈出現粥樣硬化，致使動脈管腔變窄而出現的冠狀動脈性疾病。臨床研究指出，高血壓、糖尿病、肥胖及血脂異常等均為誘發冠心病的主要因素[2]。其中2型糖尿病患者動脈粥樣硬化發病時間及頸動脈內膜中層厚度(CIMT)的生理性改變較正常人群更早，病情進展更快，其中CIMT每增厚0.1 mm，卒中發生危險性增加1.8倍[3]，急性心肌梗死增加1.1倍。血糖增高常伴隨脂質代謝異常，進而引發動脈粥樣硬化。因此臨床將糾正糖尿病患者脂質異常代謝作為改善糖尿病合并冠心病患者預后的關鍵。臨床薈萃分析提出，他汀類藥物可通過加速肝細胞表面低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)清除速率，降低膽固醇在肝臟中的合成及儲存，并抑制機體內超敏C反應蛋白(hs-CRP)合成等途徑，抑制動脈粥樣斑塊形成；同時，還具有抑制血小板聚集、促進纖溶等作用，從而維持動脈粥樣硬化斑塊穩定性，甚至部分患者出現斑塊逆轉。但目前臨床實踐中關于他汀類藥物使用劑量仍存在爭議，他汀類藥物在不同人體藥動學存在一定差異性，亞洲人對該類藥物相對更敏感。而部分研究指出，相較于標準劑量(10 mg)，加倍劑量(20 mg)他汀類藥物可更好的降低心血管疾病患者hs-CRP水平，延遲甚至逆轉動脈粥樣硬化進程，且不良反應并未增加[4-5]。鑒于此，本研究觀察了不同劑量阿托伐他汀聯合阿司匹林腸溶片對糖尿病動脈粥樣斑塊穩定性的影響，旨在探索治療糖尿病合并冠心病，評價改善患者預后的最佳劑量及其安全性。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年12月至2017年12月西安市第九醫院內分泌科收治的2型糖尿病合并冠心病患者300例作為研究對象?；颊呔?999年WHO2型糖尿病診斷標準及中華醫學會心血管病學分會制定的冠心病診斷標準。選擇隨機抽簽形式對入選者實施分組(各150例)。對照組男94例，女56例；年齡38～80歲，平均(52.58±8.61)歲；糖尿病病程3～20年，平均(8.52±2.85)年。觀察組男89例，女61例；年齡40～79歲，平均(52.43±8.69)歲；糖尿病病程5～20年，平均(8.59±2.80)年。兩組患者性別、均齡、平均病程及活動性分布間統計學差異不顯著(P>0.05)。納入標準：年齡≥35歲；無藥物過敏史；近3個月內未使用過其它調脂類藥物者；本人或家屬知情同意此研究者。排除標準：活動性肝病或不明原因的轉氨酶持續異常者；孕期或母乳期女性；伴發哮喘、鼻息肉綜合征者；伴發血小板減少癥者；潰瘍病活動期者。

2 治療方法 入選者均口服降糖藥或(和)注射胰島素，并接受生活干預等治療。對照組則在此基礎上服用標準劑量阿托伐他汀鈣片及阿司匹林腸溶片進行治療：阿托伐他汀(國藥準字H20051407)10mg/次，1次/d，晚飯后服用；阿司匹林腸溶片(H20130192)100 mg/次，1次/d，睡前服用。觀察組則選擇加倍劑量阿托伐他汀聯合阿司匹林腸溶片：阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，晚飯后服用；阿司匹林腸溶片用法同對照組。兩組均持續用藥24周。

3 觀察指標 ①治療前后分別測定兩組空腹血清中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血肌酐(Scr)水平及谷丙轉氨酶(ALT)活性； ②兩組用藥治療前后均采用64排螺旋CT掃描冠狀動脈，依據CT閾值(HU值)對斑塊進行分類計數，統計其冠狀動脈腔內鈣化型斑塊(≥120HU)、中間型斑塊(61-119HU)和軟斑塊(≤60HU)數目及頸動脈內膜-中層增厚(CIMT)；③記錄兩組不良反應情況。

4 療效評價 顯效：TC含量減少>20%，或TG減少>40%，或HDL-C增加0.26 mmol/L以上；有效：TC含量減少10%～20%，或TG減少20%～40%，或HDL-C增加0.10～0.26 mmol/L；無效：TC、TG、HDL-C均未達到上述標準；惡化：TC含量增加10%以上，或TG含量增加10%以上，或HDL-C減少0.18mmol/L以上。

結 果

1 兩組臨床效果對比 見表1。兩組間治療后的臨床總有效率間差異存在統計學意義(χ2=11.594，P<0.05)。

表1 兩組臨床效果對比[例(%)]

2 兩組血清Scr、ALT水平比較 見表2。治療前，兩組血清Scr、ALT水平間差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清Scr、ALT水平略升高，但與治療前比差異無統計學意義(P>0.05)。而且與對照組比，觀察組Scr、ALT水平升高并不明顯(P>0.05)。

表2 兩組血清Scr、ALT水平比較(U/L)

3 兩組患者治療后血脂水平變化情況對比 見表3。治療前，兩組血脂指標HDL-C、LDL-C、TG、TC水平間差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組HDL-C含量明顯增加，LDL-C、TG、TC含量均明顯較少(P<0.05)；且與對照組比，觀察組HDL-C含量增加及LDL-C、TG、TC含量減少更明顯(P<0.05)。

4 兩組患者治療前后硬化斑塊數目及CIMT變化情況比較 見表4。治療前，兩組不同類型硬化斑塊數目及總數、CIMT間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組鈣化斑塊數目增加，而中間型、軟化型及總斑塊數目明顯減少，CIMT明顯縮小(P<0.05)；但與對照組比，觀察組鈣化數目增加更明顯，中間型、軟化型、總數目減少及CIMT縮小更顯著(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后血脂水平變化情況對比(mmol/L)

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后硬化斑塊數目及CIMT變化比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

5 兩組不良反應比較 兩組均未出現嚴重不良反應。對照組6例惡心嘔吐、1例輕度上腹部不適、2例皮膚瘙癢，總不良反應發生率為6.00%(9/150)；觀察組8例惡心嘔吐、1例輕度ALT升高、3例皮膚瘙癢，總不良反應發生率為8.00%(12/150)。兩組總發生率間差異無統計學意義(χ2=0.461，P>0.05)。

討 論

血糖、血脂代謝異常會引發動脈粥樣硬化。國外研究指出，體內血脂水平紊亂會對內皮細胞的完整性產生破壞，造成內皮細胞功能發生改變，產生脂質浸潤，最終形成動脈粥樣硬化。而動脈粥樣硬化斑塊破裂形成的微血栓則會加重內皮細胞損傷，導致內皮細胞大量釋放內皮素，引發心絞痛。因此治療糖尿病合并冠心病的關鍵在于調節血脂異常，穩定或減少動脈硬化斑塊。

他汀類藥物為臨床使用廣泛的降脂藥物。越來越多的研究顯示，阿托伐他汀除降脂作用外，還可通過抑制內皮炎癥、保護內皮細胞，延緩動脈粥樣硬化進展[6]。且與辛伐他汀相比，阿托伐他汀含有抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的藥效基團，無需經肝臟代謝即可發揮藥效，因此起效快。此外其在機體的吸收率、功能性生物利用度及排泄率亦高于辛伐他汀。本研究結果顯示，治療后，兩組HDL-C含量明顯增加，LDL-C、TG、TC含量均明顯較少；且與對照組比，觀察組HDL-C含量增加及LDL-C、TG、TC含量減少更明顯。進一步證明，阿托伐他汀具有良好的調脂功效，且當臨床劑量增加一倍時，調脂功效更明顯，該結果與其他他汀類藥物結果相一致[7-8]。兩組鈣化斑塊數目增加，而中間型斑塊、軟化型斑塊及總斑塊數目明顯減少，CIMT明顯縮小，且觀察組鈣化斑塊數目更多，中間型斑塊、軟化型斑塊及總斑塊數數目減少更多，CIMT縮小更顯著。提示，阿托伐他汀可抑制機體內皮炎癥，抑制硬化斑塊形成發展，提高已形成斑塊穩定性；且當用藥劑量加倍時，藥效發揮更好，該結果與阿托伐他汀在其它腦血管疾病中研究結果相吻合[9]。內皮細胞功能障礙是糖尿病患者動脈粥樣硬化形成及發展的始動因素，而CIMT增厚是動脈粥樣硬化形成的早期指標。此外，有學者提出，增加他汀類藥物使用劑量可能會對患者肝腎功能造成損傷[10]。而本研究觀察組患者臨床有效率明顯高于對照組，但兩組患者治療前后Scr及ALT水平均未發生明顯變化，治療期間不良事件發生率比較無統計學意義。以上表明，加倍劑量使用阿托伐他汀雖可有效提高臨床治療效果，更好維持動脈粥樣硬化斑塊穩定性，但并未對患者肝腎功能造成嚴重損傷，具有較高安全性。

綜上所述，加倍劑量阿托伐他汀聯合阿司匹林腸溶片治療糖尿病合并冠心病療效確切，可有效提高動脈粥樣硬化斑塊穩定性，肝腎功能損傷小，安全性高。