利妥昔單抗治療難治性特發性血小板減少性紫癜患者臨床研究

滕 志，雷 秦，許世娟，王 娟

陜西核工業215醫院血液科(咸陽712000)

難治性特發性血小板減少性紫癜(Idiopathicthrombocytopenicpurpura ,ITP)是一類自身免疫性疾病，又被稱為免疫性血小板減少性紫癜，該病免疫機制為患者體內生成過多抗血小板膜糖蛋白的血小板相關抗體，使血小板被網狀內皮系統或補體系統過度破壞，造成患者體內血小板數量減少，進而引發皮膚出血、黏膜出血等臨床癥狀?，F階段ITP的發病機制及發病原因尚不清晰，流調學顯示，該病的發病率約為20～100/106萬人，其中半數以上為兒童，80%的兒童ITP患者可在發病后6個月內自行緩解，具有自限性，而成人發病較為隱匿，發病前無典型的病毒感染或其他疾病史，約80%為慢性發病[1-2]。近些年，ITP的治療手段包括激素治療、免疫調節、脾切除等，雖然脾切除能夠徹底將患者轉為“無病生存狀態”，但大部分患者仍傾向于選擇保守治療。利妥昔單抗屬于抗CD20結合的抗體，其主要作用機理為通過特異性的清除體內的B淋巴細胞，來抑制患者自身細胞免疫，以達到預防血小板被破壞的目的[3]。本文作者通過研究發現，利妥昔單抗在治療ITP中具有較好的臨床效果，能有效改善患者臨床癥狀，且無嚴重的不良反應。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年1月至2018年6月于我院進行治療的56例ITP患者為研究對象，按照隨機數字表法將其均分為試驗組與對照組，每組各28例患者，對照組患者中男性11例，女性17例，年齡26～41歲，平均年齡(36.59±2.18)歲，病程3～8年，平均病程(5.69±1.22)年，試驗組患者中男性10例，女性18例，年齡23～43歲，平均年齡(37.01±1.63)歲，病程3～9年，平均病程(5.81±1.07)年，兩組患者一般資料如性別、年齡、病程等對比差異不具有統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①所有入組對象均符合《血液病診斷及診療標準》中ITP診斷標準；②患者病程在半年以上；③病歷資料齊全；④患者均出現皮膚瘀斑、出血點等典型ITP癥狀；⑤調研經醫院醫學倫理學會批準實施；⑥患者及其家屬對本次調研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。排除標準：①合并精神疾患者；②合并凝血功能障礙者；③調研前接受化療或抗凝血治療者；④合并繼發性免疫疾病者；⑤對利妥昔單抗過敏者；⑥合并嚴重肝腎功能障礙者；⑦正在應用其他能夠引發血小板減少藥物者。

2 治療方法 對照組患者使用地塞米松注射液(規格2 mg/支，藥品批號20151201，批準文號：國藥準字H41021924)進行治療，按照1 mg/kg的劑量予以地塞米松進行治療，隔日一次，連續治療4周；試驗組患者在對照組基礎上加用利妥昔單抗(規格100 mg/10 ml，藥品批準文號：BS20020058)進行治療，使用劑量為100 mg/次，1次/周，連續治療4周。

3 觀察指標及評測標準

3.1 治療有效率：將治療效果區分為顯效、良好、進步和無效4種，其中顯效是指治療后患者無出血癥狀，血小板水平恢復正常，良好是指出血情況有好轉，血小板升高至30×109/L；進步是指治療后患者出血癥狀有所改善，同時血小板水平有所提升；無效是指治療后出血癥狀無任何改觀，或血小板數量無改變甚至有所下降；治療有效率=(顯效數+良好數)/總例數×100%。

3.2 治療前后炎性因子改變：采用酶聯免疫吸附法(ELISA)對兩組患者治療前后的血清白細胞介素-18(IL-18)及腫瘤壞死因子a(TNF-α)水平進行統計對比，試劑盒購自傷害齊一生物科技有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

3.3 治療前后血象指標對比：采用流式細胞術檢測兩組患者治療前后外周血中的CD20細胞數，同時記錄兩組患者血小板計數并進行對比。

3.4 不良反應發生率：對兩組患者治療期間不良反應諸如胸痛胸悶、皮膚瘙癢、肌肉酸痛等的發生率進行統計對比。

結 果

1 兩組療效比較 經評估對比，試驗組患者治療有效率為89.29%(25/28)，對照組治療有效率為71.43%(20/28)，兩組對比差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療有效率對比[例(%)]

2 治療前后炎性因子改變 經評估對比，治療前兩組IL-18、TNF-α水平對比差異不具有統計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者上述指標均出現下降，對比治療前差異具有統計學意義(P<0.05)，同時試驗組患者上述指標均低于對照組(P<0.05)。見表2。

3 治療前后血象指標對比 經檢測對比，治療前兩組患者CD20、血小板計數對比差異不具有統計學意義(P>0.05)，治療后兩組CD20細胞數均出現下降，血小板計數出現上升，對比治療前差異具有統計學意義(P<0.05)，同時試驗組患者CD20低于對照組，血小板計數高于對照組(P<0.05)。見表3。

4 不良反應發生率 經評估對比發現，試驗組患者不良反應發生率稍高于對照組，但兩組對比差異不具有統計學意義(P>0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后炎性因子改變

表3 兩組患者治療前后血象指標對比

表4 兩組患者治療不良反應發生率[例(%)]

討 論

ITP是一類在液體免疫介導下而出現的自身免疫性疾病，在臨床上可呈現多種表現，如全身皮膚、黏膜、內臟出血等，該病的發病機制為血小板分泌減少、血小板抗體增多、網狀系統清除血小板等[4]。研究指出，糖皮質激素對ITP治療有效率約為80%，余20%治療效果較差者被稱為難治性ITP，此類患者出血傾向較嚴重，數據顯示此類患者10年病死亡率高達10%～20%，因而對此類患者的治療是現階段醫學研究的重難點方向[5]。近些年的研究認為，B淋巴細胞產生的免疫球蛋白、自身抗原的遞呈是ITP發病機制之一，同時T淋巴細胞亞群中的CD4/CD8也對該病產生了一定影響，具體表現為CD淋巴細胞水平出現明顯下降，血小板抗體進而大量滋生，縮短血小板的存活時間[6-8]。

利妥昔單抗屬于ITP的二線治療藥物，其主要作用機理為通過清除體內的B淋巴細胞，來抑制自身細胞免疫進程，從而減少血小板的破壞。學者楊弘[9]等通過將64例ITP患者進行分組干預的方式發現，使用地塞米松+利妥昔單抗進行治療的試驗組患者臨床治療有效率為93.75%，而單獨應用糖皮質激素進行治療的有效率為81.25%，該學者認為利妥昔單抗能夠清楚血液中CD20中的陽性B細胞，同時糾正缺失的T淋巴細胞，進而調節機體免疫來增加血小板的絕對數值；學者涂小瓊等[10]也通過將66例ITP患者進行分組的方式，就利妥昔單抗在治療ITP中的效果進行了探究，結果顯示，使用利妥昔單抗進行治療的試驗組患者治療有效率為93.94%，遠高于單純使用地塞米松治療對照組的75.76%，同時試驗組患者的Th1/Th2數值高于對照組，提示利妥昔單抗能夠改善ITP患者Th1、Th2比例失調現象，臨床效果較好。

本文作者通過設立試驗組與對照組的方式，就利妥昔單抗在治療難治性特發性血小板減少性紫癜中的臨床療效及其安全性進行了探究，結果顯示，聯合應用地塞米松及利妥昔單抗的試驗組患者治療有效率高于單獨應用地塞米松進行治療的對照組患者(89.29%vs71.43%)，同時治療后試驗組患者IL-18、TNF-α、CD20+水平低于對照組，血小板計數高于對照組。本文作者分析認為，體液免疫及細胞免疫在ITP發病、轉歸中的作用已經得到多數研究證實，而利妥昔單抗能夠通過與B細胞異常的Fc受體相結合，來快速清除循環中的B淋巴細胞來減少患者體內的血小板抗體，進而起到緩解血小板破壞的效果，本文研究結果中試驗組患者治療后CD20數目的減少就佐證了這一觀點。同時本研究還發現，利妥昔單抗的應用還能夠降低患者血清TNF-α、IL-18水平，而IL-18具有促進B淋巴細胞分化、增加機體血清抗血小板抗體水平的作用，TNF-α是機體中的炎性因子，其水平變化也能夠反映機體免疫進程的強弱。本研究結果指出，試驗組患者治療后不良反應發生率雖然高于對照組，但對比差異不具有統計學意義，提示利妥昔單抗的安全性較高。

綜上，利妥昔單抗在治療ITP中具有較好的臨床效果，能有效改善患者臨床癥狀，且無嚴重的不良反應。