帕羅西汀對難治性精神分裂癥陰性癥狀臨床研究

胡 江

西安市精神衛生中心精神科(西安710061 )

精神分裂癥是一組病因未明的精神疾病，具有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙，以精神活動和環境不協調為特征，該病常緩慢起病，病程遷延，有慢性化傾向和衰退的可能，但部分病人和保持痊愈或基本痊愈。難治性精神分裂癥在臨床工作中經常見到，目前認為病程大于五年，正規足量，足療程服用兩類不同的抗精神病藥物，兩年癥狀無好轉或改善，且經非典型抗精神病藥氯氮平系統治療無效者為難治性精神分裂癥。難治性精神分裂癥(Treatment-resistant schizophrenia，TRS)陰性癥狀在臨床上較為常見，使用多種治療方案后療效尚未達到統一，而且相較于陽性癥狀的患者來說，陰性癥狀的患者往往預后不良[1]。雖然大多數學者認為TRS陰性癥狀患者發病與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的功能存在相關性，但是具體的發病機理尚未研究明確[2]。而近年來，使用抗抑郁藥物作為增效劑治療TRS陰性癥狀的一個研究方向，有資料顯示，使用5-HT再攝取抑制劑作為輔助藥物來治療本病具有較好的效果，但是機制仍然不明確[3-4]。本研究將我院近一年來收治的TRS陰性癥狀患者82例作為研究對象，部分患者在常規氯氮平治療的基礎上聯合使用帕羅西汀進行治療，取得了較好的療效，現將研究結果報告如下。

資料與方法

1 一般資料 將我院自2017年1月至2018年3月間收治的難治性精神分裂癥陰性癥狀患者82例作為研究對象，納入標準：①所有患者臨床診斷符合中國精神障礙分類及診斷標準(CCMD-3)中指定的相關標準，以陰性癥狀為主，簡明精神病評定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)評分超過25分，陰性癥狀評定量表(Negative syndrome scale，SANS)評分超過40分。②可以收集到患者完整病史、檢查及相關治療資料；③對本文研究藥物無任何的過敏或者不適癥狀；④研究符合倫理道德，患者知情同意。排除標準：①將合并有精神分裂癥后抑郁、嚴重軀體疾病、腦器質性疾病、癲癇、酒精或精神活性藥物濫用者；②妊娠期或哺乳期婦女排除。③患者或者家屬依從性差，不配合或者拒絕參加研究者；將患者根據住院號排序后取隨機數字重新排序后前41例為研究組，后41例為對照組，兩組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組難治性精神分裂 癥陰性癥狀患者一般資料比較

2 研究方法 在研究開始之前兩組患者停止使用可能影響氯氮平血藥濃度的藥物，如安定類、西咪替丁等一周。對照組：使用氯氮平(批準文號：國藥準字H44021425；規格：25 mg×100片)進行治療， 口服給藥，從小劑量開始，首次劑量為一次25 mg(1片)，2～3次/d，逐漸緩慢增加至常用治療量一日200～400 mg(8～16片)，高量可達一日600 mg(24片)，維持量為一日100～200 mg(4～8片)。

研究組：維持氯氮平劑量不變，加用帕羅西汀(批準文號：國藥準字H10950043；規格：20 mg×10s×1板/盒)進行治療，初始劑量為一日10 mg，依病情逐漸以每周增加10 mg為階梯遞增，治療劑量范圍為一日20～50 mg，分次口服。

3 觀察指標 使用陽性和陰性癥狀量表(Positive and negative syndrome scale，PANSS)來評價患者的臨床效果，減分率超過75%判為痊愈，50～74%判為顯效，25～49%判為進步，<25%判為無效，臨床總有效率為痊愈率+顯效率+進步率；使用副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)來評定患者不良反應。

PANSS量表：由陽性量表7項、陰性量表7項和一般精神病理量表16項，共30項，以及3個補充項目評定攻擊危險性組成，由經過使用訓練的精神科醫師對病人做精神檢查，綜合臨床檢查和知情人提供有關信息評定，評定時間范圍為前一周內全部信息，整個評定需時為30 min左右；評分：每個項目都有定義和具體7級操作性評分標準，按照精神病理水平遞增，無(1分)、很輕(2分)、輕度(3分)、中度(4分)、偏重(5分)、重度(6分)、極重度(7分)，總分為30項目評分之和，3個補充項不計入其中。

TESS評價標準：共包括34項，歸納為6組癥狀，分別為：行為的不良反應，實驗室檢查，神經系統反應，自主神經系統癥狀，心血管系統反應及其他；該量表評定時分嚴重程度及處理兩大內容：①嚴重程度：按0～4級評分，即無該項癥狀(0分)、偶有該項癥狀(1分)、輕度，不影響正常功能(2分)、中度，對正常功能有某種影響或損害(分)、重度，對正常功能有明顯損害或殘廢(4分)。同時評定和記錄不良反應與藥物的關系及采取的措施。最后進行副作用的總嚴重性的判斷，按規定評分。

結 果

1 兩組治療前后兩組患者BPRS評分比較情況 治療前兩組患者BPRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2、4、8、12周均明顯降低，其中研究組降低程度優于對照組，組間差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2 兩組治療前后兩組患者SANS評分比較情況 治療前兩組患者SANS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2、4、8、12周均明顯降低，其中研究組降低程度優于對照組，組間差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 治療前后兩組患者BPRS評分比較情況(分)

表3 治療前后兩組患者SANS評分比較情況(分)

3 兩組難治性精神分裂癥陰性癥狀患者臨床效果比較 經治療后研究組難治性精神分裂癥陰性癥狀患者臨床總有效率為74.36%，高于對照組58.97%，組間差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組難治性精神分裂癥陰性癥狀患者臨床效果比較[例(%)]

4 兩組患者不良反應比較 兩組主要不良反應為錐體外系反應、頭暈頭痛、便秘、失眠、體重增加、口干等，其中研究組患者不良反應發生率為36.59%，對照組為43.90%，組間差異無統計學意義(P<0.05)。

討 論

對于難治性精神分裂癥陰性癥狀患者治療一直以來都是精神經科的難題，其發病機制被認為與中腦-皮質通路中前額葉多巴胺相對缺乏以及5-HT有關，對于發生精神分裂癥的患者來說，中樞存在兩個多巴胺系統，而且都有不同程度的紊亂，一方面，中腦邊緣通路的D2受體功能亢進，造成陽性癥狀和病理性注意增強，另一方面中腦-皮質通路D1受體的功能低下會引起前額皮質背外側的功能相應降低，從而出現陰性癥狀[5]。臨床使用常規非經典抗精神病藥物如氯氮平、利培酮等治療，通過拮抗5-HT受體而導致多巴胺脫抑制性釋放，可以激動前額皮質的D1受體，被認為針對陰性癥狀的TRS患者有效果，但是大量臨床研究證實常規藥物治療陰性癥狀的患者效果不佳且預后不良[6]。

本文采用藥物為帕羅西汀主要用于治療抑郁癥，適合治療伴有焦慮癥的抑郁癥患者，作用比TCAs快，而且遠期療效比丙米嗪好，亦可用于原恐障礙、社交恐怖癥及強迫癥的治療，主要機理為可選擇性地抑制5-HT轉運體，阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取， 延長和增加5-HT的作用，從而產生抗抑郁作用。本次研究結果顯示，帕羅西汀聯合氯氮平治療后，難治性精神分裂癥陰性癥狀患者后BPRS評分和SANS評分改善程度、臨床總有效率明顯優于對照組，兩組患者不良反應發生率差異不顯著，說明氯氮平聯合帕羅西汀能夠起到輔助治療的效果，尤其對于情感方面的障礙具有明顯的作用，帕羅西汀屬于苯基哌啶衍生物，是SSRI,可選擇性地抑制5-HT轉運體，阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取， 延長和增加5-HT的作用，從而產生抗抑郁作用，常用劑量時能夠微弱的抑制NA和DA的再攝取，對其他遞質無明顯的影響作用，口服后會完全被機體吸收[7-8]。本研究中帕羅西汀治療陰性癥狀TRS的輔助作用機制，推測可能是藥物抑制CYP2D6酶的活性，從而升高抗精神病藥氯氮平的血濃度水平，使其更好的發揮治病作用，更多的可能是通過抑制5-HT再攝取，提高突觸間隙的5-HT濃度[9-10]，從而達到改善患者焦慮、抑郁、缺乏活力、感情平淡、社交缺乏等癥狀的作用，治療過程中研究組患者的不良反應并沒有增加，分析可能是兩種藥物對多種受體相互作用有關，如單獨使用氯氮平會造成患者嗜睡、流涎的癥狀，而單獨使用帕羅西汀患者會出現失眠、口干的現象，兩種藥物聯合使用后不良反應相互抵消反而減少了不良反應發生率[11-12]。本文采用TESS量表，該量表主要運用于接受抗精神藥物治療的成年人患者，作為精神藥物治療安全性評價工具，以反映多個系統的藥物不良反應癥狀及實驗室改變，在臨床上應用較為成熟，本文經過評價發現經過治療后不良反應明顯減少，研究結果值得臨床肯定。

綜上所述，帕羅西汀聯合常規抗精神分裂癥藥物治療難治性精神分裂癥陰性癥狀患者會改善BPRS和SANS評分，提高臨床治療效果，并且不增加不良反應，療效顯著。