沙利度胺聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎療效及對患者調節性T細胞、白細胞介素-6水平影響臨床研究

賀地震，劉謙性

陜西省渭南市婦幼保健院外二科(渭南 714000)

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis ,RA)屬于異質性、系統性的自身免疫性疾病，慢性的全身性炎癥疾病。臨床主要表現為多關節炎，多發于小關節，反復發作，對稱分布。如不采取適當的治療模式，患者病情易逐漸加重，引起肌肉病變，甚至出現物理功能障礙，嚴重影響患者的生活與工作。當前對RA的治療多以生物抑制劑對疾病活動進行控制，并且可使心血管風險事件的發生得到有效控制。但有研究報道稱，如腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體等生物抑制劑存在引發心律失常的風險[1]。因此，尋求一種科學有效的風濕性關節炎療法具有十分重要的意義。沙利度胺具有免疫調節與抗血管新生作用，臨床研究發現單用沙利度胺或與其他抗類風濕藥物聯用均能有效的控制RA患者病情，其與甲氨蝶呤可以相互調節、相互促進發揮抗類風濕性作用[2]。既往研究顯示調節性T細胞與白細胞介素-6(IL-6)對RA的發病與進展有著重要作用[3]。本文通過對120例RA患者隨機分組，給予不同治療方案，對比分析沙利度胺聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果，并采集血液樣本測定其調節性T細胞、IL-6水平，為沙利度胺治療類風濕性關節炎提供依據。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年4月至2018年4月我院收治的120例RA患者作為研究對象。納入標準：均符合美國風濕病學會1987年修訂的RA診斷標準[4]，且處于活動期近期未服用本研究以外其他抗風濕類藥物改善病情，均自愿參與本次研究并簽署知情同意書；排除標準：合并心、肝、腎等主要臟器器官嚴重疾病者、合并造血系統、神經系統嚴重疾病者、合并患惡性腫瘤疾病或活動性感染性疾病者、哺乳期、妊娠期或近期有生育計劃者、關節嚴重畸形者，近期服用其他抗風濕類藥物或對研究用藥物過敏者。按照隨機數字表達法將其分為對照組與研究組，每組60例。其中對照組中男24例，女36例，年齡18～63歲，平均年齡(38.1±7.4)歲，病程0.6～6年，平均病程(3.5±2.6)年；研究組中男28例，女32例，年齡17～62歲，平均年齡(37.9±7.8)歲，病程0.5～6年，平均病程(3.4±2.7)年。兩組的的臨床資料差異比較無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2 治療方法 對照組口服甲氨蝶呤(批準文號H31020644進行治療)，規格為2.5 mg/粒，用法：每次10 mg，每周1次，口服。研究組在此基礎上加用沙利度胺(批準文號H32026129)，規格為25 mg/粒，用法：初始劑量為每次25mg，每日2次，視患者耐受情況酌情增加藥物劑量，最大劑量為每日100 mg。兩組患者均連續用藥治療3個月。

并于治療前后采集兩組患者外周血液樣本2 ml，2支，分別置于肝素鈉抗凝管中，標號。調節性T細胞檢查：通過美國BD公司全自動流式細胞儀對外周血液樣本中調節性T細胞所占比例。IL-6檢查：向血液樣本針加Hank，s溶液輕輕搖勻，通過毛細血管吸取抗凝血并沿試管壁加入裝有淋巴細胞分離液的試管內，置入2000轉/min水平離心機中離心處理10 min，再用毛細血管將位于血漿與分層液界面處的淋巴細胞吸取并置于帶有刻度的試管內，向刻度管內加入Hank，s溶液至5 ml，輕輕搖勻平衡后，再次離心取淋巴細胞，通過酶標儀檢測IL-6水平。

3 觀察指標 記錄兩組患者治療前、后關節腫脹指數、壓痛指數、晨僵時間以及類風濕因子(Rheumatoid factor，RF)陽性情況、實驗室C反應蛋白質(C-reactive protein，CRP)、紅細胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)等指標表達，統計兩種治療方案臨床療效，記錄兩組患者治療前后調節性T細胞、IL-6表達變化情況。

4 療效評估 患者臨床癥狀如關節壓痛、腫脹以及晨僵、關節活動障礙等情況基本消失，實驗室檢查CRP、ESR等指標顯示表達水平已正常，臨床影像學檢查關節功能明顯改善或已穩定視為患者病情得到緩解的標準。將臨床癥狀關節壓痛指數、腫脹指數、晨僵時間以及實驗室CRP、ESR等指標改善幅度≥50%視為有效，當達到上述標準的指標≥4項則為顯效；當達到上述標準的指標有2～3項，且臨床影像學檢查無明顯變化者則為有效；當達到上述標準的指標<2項指標或臨床各項指標改善程度均為達到上述標準，臨床影像學檢查病情加重者，則為無效[5]?？傆行蕿榕R床緩解率、顯效率、有效率三項之和。

結 果

1 治療前后兩組患者臨床癥狀與相關實驗室指標改善情況比較 治療后兩組患者臨床癥狀與相關實驗室指標均較治療前顯著改善，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組患者臨床癥狀與相關實驗室指標均比對照組更低，改善程度優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2 治療前后兩組患者調節性T細胞、IL-6表達變化情況比較 治療前兩組患者調節性T細胞所占比例及IL-6水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者調節性T細胞所占比例及IL-6水平均較治療前明顯增加或下降，且研究組患者調節性T細胞所占比例明顯高于對照組，IL-6水平明顯低于對照組，差異均具統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組治療方案臨床療效比較 研究組經沙利度胺聯合甲氨蝶呤片治療，臨床效果(91.67%)顯著優于單用甲氨蝶呤片治療的對照組(75%)，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀與相關實驗室指標改善情況比較

注：治療前組內比較，*P<0.05；治療后組間比較，△P<0.05。

表2 治療前后兩組患者調節性T細胞、IL-6表達變化情況比較

注：治療前組間比較，*P>0.05；治療后組間比較，△P<0.05。

表3 兩組治療方案臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

討 論

RA是可以累及多個關節組織的自身免疫性疾病，病理改變主要表現為周圍、對稱性多個關節組織慢性炎癥為主，即慢性滑膜炎、血管翳等，導致滑膜增生產生侵蝕性絨毛慢慢侵及下層骨組織與軟骨組織，最終導致關節畸形而出現關節功能障礙等情況，嚴重影響患者生活質量，是臨床致殘率較高的一種風濕類疾病[6]。目前臨床針對RA的治療仍舊以非甾體類抗炎藥物、激素類藥物以及傳統的抗風濕類藥物、生物制劑等為主要治療藥物，且多采用兩種或多種以上藥物聯合應用方案進行治療，雖可顯著改善患者病情，但個別藥物存在價格昂貴等問題，使臨床推廣應用受到諸多限制。沙利度胺是近年來應用于治療風濕類疾病(強直性脊柱炎、白塞病、紅斑狼瘡等)，并可取得相媲美于生物制劑抗風濕治療效果的藥物，有臨床研究已經證實，在RA患者治療中可以獲得類似于風濕類疾病治療效果[7]。本文抽取120例RA患者隨機分組給予不同治療方案，對比分析沙利度胺聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床效果。甲氨蝶呤是二氫葉酸還原劑，能夠直接對炎性細胞增殖及炎性因子釋放過程產生抑制作用，發揮較好的抗炎效果，周文旭等在大鼠模型中研究方向甲氨蝶呤可以誘導RA模型大鼠滑膜細胞凋亡，改善RA模型大鼠病情[8]，在應用其治療RA過程中能夠顯著改善患者臨床癥狀表現緩解病情。沙利度胺是谷氨酸衍生物，能夠通過多種途徑影響機體內皮細胞與白細胞，改變黏附分子濃度，進而抑制炎癥組織白細胞外滲過程，抑制機體炎癥反應而發揮抗炎效果[9]。本文研究結果發現，治療后研究組患者臨床癥狀與相關實驗室指標均比對照組更低，改善程度優于對照組，臨床治療效果(91.67%)顯著優于對照組(75%)。這與張向東等學者在研究中的結論基本一致[8]。進一步說明沙利度胺聯合應用其他抗風濕性藥物能更好的改善其臨床癥狀，控制患者病情，效果顯著。

調節性T細胞可以調控自身免疫反應，有研究顯示調節性T細胞功能異常及數目異常減少，外周T細胞穩態被破壞是是引起RA的發生與進展的重要原因[10]。IL-6是參與機體免疫反應并維持其動態平衡的一種炎性細胞因子，參與機體炎癥反應與自身免疫性疾病的發生、發展。本文研究發現治療后兩組患者調節性T細胞所占比例及IL-6水平均較治療前明顯增加或下降，且研究組患者調節性T細胞所占比例明顯高于對照組，IL-6水平明顯低于對照組。提示，沙利度胺聯合甲氨蝶呤可以更好的通過調節外周調節性T細胞比例與IL-6的表達調控外周免疫平衡，達到治療RA的目的。

綜上所述，與單用甲氨蝶呤抗風濕方案比較，聯合沙利度胺治療RA在改善患者臨床癥狀、控制病情方面效果更佳，臨床治療效果更顯著，其作用機制可能與增加調節性T細胞比例、降低IL-6表達調控免疫平衡有關。