長鏈非編碼RNA與口腔頜面部疾病關系的研究進展

尹燦燦，熊 偉

(南昌大學a.研究生院醫學部2017級； b.附屬口腔醫院預防科，南昌 330006)

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長度大于200個核苷酸的不編碼蛋白質的轉錄本，以RNA的形式直接發揮調控功能[1-2]。有研究[3-5]顯示，長非編碼RNA(lncRNA)與口腔頜面部腫瘤、牙周炎以及牙髓炎等的發生發展有著密切的聯系。為此，筆者就lncRNA與口腔頜面部疾病關系的研究進展作一綜述。

1 lncRNA概述

根據RNA編碼蛋白質的能力，目前可分為兩類：具有蛋白質編碼功能的mRNA(messenger RNA)和不具備蛋白質編碼功能的非編碼RNA(ncRNA)。其中轉錄后產物的長度大于200個核苷酸的非編碼RNA稱為lncRNA。目前,有研究[6-7]表明lncRNA具有多種生物學調控功能，包括組蛋白修飾、染色質重塑和基因組印跡、轉錄、剪接、翻譯、降解、轉運等，可以在表觀遺傳水平、轉錄水平以及轉錄后水平三個層面上參與調控基因的表達，從而影響疾病的發生和發展。lncRNA是近年來研究的熱點之一，涉及口腔頜面部腫瘤、牙周炎以及牙髓炎等疾病的研究，尤其是口腔頜面部鱗狀細胞癌的研究。有文獻[8]報道，lncRNA與包括頭頸部鱗狀細胞癌在內的多種惡性腫瘤密切相關，參與癌癥的發生和進展。

2 lncRNA與口腔頜面部腫瘤

2.1 lncRNA與口腔鱗狀細胞癌

口腔鱗狀細胞癌是口腔頜面部發病率較高的惡性腫瘤之一，約占口腔癌的90%[9]，具有局部浸潤性生長，易出現頸部淋巴結轉移，其發病機制迄今尚未完全闡明[10]。盡管手術、放療和化療的結合使其預后有了很大的改善，但口腔鱗狀細胞癌患者的5年生存率仍然低于50%[11]。

在口腔鱗狀細胞癌中lncRNA的功能和機制尚不清楚[12]。在結腸癌的組織中可檢測到lncRNA結腸癌相關轉錄物2(CCAT2)，而有研究[13]表明肺癌、胃癌以及直腸癌的病情發展與lncRNA CCAT2的高表達有顯著的關系，下調lncRNA CCAT2的表達可有效抑制癌細胞的增殖和分化。劉英等[14]使用高通量lncRNA3.0芯片檢測人口腔鱗狀細胞癌組織以及正常組織中lncRNA的表達差異情況，發現lncRNA CCAT2表達水平與口腔鱗狀細胞癌的臨床分期與分化程度密切有關。LIANG等[15]采用qPCR檢測口腔舌鱗癌組織中lncRNA MALAT1的表達，并通過質粒轉染技術抑制或上調培養的口腔舌鱗癌細胞中lncRNA MALAT1的表達，對細胞遷移、侵襲和凋亡的情況進行分析，發現lncRNA MALAT1在口腔舌鱗癌組織中的表達上調，可能通過抑制腫瘤細胞的凋亡，促進了頸淋巴結轉移。付叢等[16]研究發現，lncRNA AFAP1-AS1在口腔鱗癌組織中表達明顯升高，其表達水平與鱗癌的臨床分期、分化程度和淋巴結轉移密切相關。DING等[17]研究發現，lncRNA FLJ22447可通過長鏈非編碼癌相關成纖維細胞(lnc-CAF)或者白細胞介素-33(IL-33)將正常的成纖維細胞轉化為癌相關成纖維細胞，進而促進口腔鱗狀細胞癌的發展。HONG等[18]研究發現，lncRNA H19在口腔鱗狀細胞癌組織中上調，可能是通過抑制miRNA-138的表達在口腔鱗狀細胞癌中發揮作用，還有可能是口腔鱗狀細胞癌的一個潛在治療的新靶點?？傊?，lncRNAs與口腔鱗狀細胞癌的關系密切，深入研究lncRNAs在口腔鱗狀細胞癌中的生物學功能及其確切的作用分子機制，將有助于口腔鱗狀細胞癌的診斷和提供新的治療思路。

2.2 lncRNA與骨肉瘤

骨肉瘤是起源于骨間質的惡性腫瘤，是骨源性肉瘤中最常見的一種，通常發生在兒童和青少年時期[19],其病因尚不明確，其與創傷(包括外傷及放射性損傷)有關。骨肉瘤可發生遠處轉移，轉移部位以肺、腦多見，也可轉移到口腔下頜骨和上頜骨，嚴重威脅著人們的生命健康?？谇活M面部骨肉瘤的診斷和治療都是臨床上的難點，故研究骨肉瘤的發病機制、尋找更好的治療方法顯得尤為重要[20]。近年來，lncRNA越來越多的被認為是人類癌癥發生發展的關鍵調控因子，在骨肉瘤方面的研究也越來越多。黃立明等[21]通過構建lncRNA TUSC7過表達質粒,并將其轉染到不同的人骨肉瘤細胞系中，發現lncRNA TUSC7能抑制MG-63和U-2OS骨肉瘤細胞增殖和穿膜擴散。KANG等[22]通過高通量測序篩選在葡萄糖饑餓條件下培養的骨肉瘤細胞中異常表達的lncRNAs，發現與正常培養細胞相比，lncRNA HAND2-AS1顯著上調，說明lncRNA HAND2-AS1可能是抑制骨肉瘤代謝的潛在生物標志物和治療靶點。QU等[23]研究發現，敲除 lncRNA HOXD-AS1可顯著降低信號轉導和轉錄激活因子3及其靶蛋白(CyclinD1、Bcl-2和MMP-2)在體外和體內的表達，從而抑制骨肉瘤的發生發展。ZHAO等[24]研究發現下調lncRNA H19，可通過抑制核因子-Kβ途徑來抑制人骨肉瘤細胞的遷移和侵襲。

2.3 lncRNA與惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤是起源于神經嵴黑色素細胞的高度惡性腫瘤，有研究[25]表明其發病率近年呈上升的趨勢?？谇活M面部惡性黑色素瘤雖然發病率不高，但因其預后極差，所以早期診斷和尋找新靶點對口腔惡性黑色素瘤的治療具有重要意義[26-27]。LONG等[28]研究發現，惡性黑色素瘤組織中lncRNA TUG1表達升高，下調lncRNA TUG1的表達可抑制細胞生長和轉移，說明lncRNA TUG1可能是惡性黑色素瘤治療的新靶點。LUAN等[29]研究發現，lncRNA H19在黑色素瘤組織中升高，與黑色素瘤患者的不良預后有關，而且lncRNA H19可能作為microRNA海綿體吸附miR-106a-5p，上調E2F3的表達，從而促進黑色素瘤的葡萄糖代謝和細胞生長，提示lncRNA H19可能成為黑素瘤患者生存指標和潛在的治療靶點。CHEN等[30]研究發現，lncRNA PVT1在黑色素瘤組織和細胞中上調，下調lncRNA PVT1的表達可以抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。以上lncRNA在黑色素瘤的發生發展中具有重要的作用，有可能是治療黑色素瘤的重要靶點。

3 lncRNA與牙周炎

牙周炎是由于菌斑生物膜引起的牙周組織的感染性疾病，伴有牙周支持組織(牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質)的破壞，牙周袋形成并有炎癥，附著喪失和牙槽骨的吸收。隨著病變逐漸向根方發展加重，出現牙齒松動移位、牙齦退縮、咀嚼困難、急性腫脹疼痛等，最后可導致牙齒喪失：因此，對牙周炎的早期診斷和及時治療意義重大。ZOU等[4]采用微陣列法對慢性牙周炎組織標本進行lncRNA表達譜分析，發現了一些與牙周炎密切相關的lncRNA。人牙周間充質干細胞是一種可以從牙周韌帶組織中分離出來的間充質干細胞，具有分化為多種細胞類型的潛能，包括成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞，常用于牙周炎研究的細胞實驗[31]。WANG等[32]對牙周炎患者的牙周間充質干細胞進行了lncRNA分析篩選，發現lncRNA-POIR可作為microRNA海綿體吸附miR-182，進而調控成骨分化，有可能與牙周炎的發生發展密切相關。

4 lncRNA與牙髓炎

牙髓炎是最常見的疾病之一,主要臨床表現為自發性、陣發性疼痛及冷熱刺激痛、夜間痛等，從而嚴重影響了患者的生活質量[33]。有研究[34]表明，lncRNA參與免疫系統炎癥過程，而lncRNA是否與牙髓炎有關？YI等[35]采用lncRNA微陣列分析和生物信息學分析，對年輕和老年供體骨髓間充質干細胞lncRNA和mRNA表達譜的差異進行研究，發現lncRNA在年輕和老年供體骨髓間充質干細胞之間表達有顯著差異。HUANG等[5]對牙髓炎和正常人牙髓組織的lncRNA表達進行研究，發現在正常牙髓組織和牙髓炎的牙髓組織中lncRNA的表達有顯著差異，表明lncRNA可能在牙髓炎發病機制中有重要作用。

5 小結

lncRNA可影響口腔頜面部疾病的發生發展，并可作為生物標記物在口腔頜面部疾病的預防、診斷、治療、預后評估等多方面發揮作用；但是，目前仍然還有很多未能解決和尚有爭議的問題有待進一步的研究和探討。希望今后有更多的關于lncRNA與口腔頜面部疾病關系的研究報道，從而為口腔頜面部疾病的研究以及治療提供新的思路，提高人們的生活質量。