尿毒癥腦病磁共振診斷研究進展

孫迎香 張 明 馬雪英 綜述 麻少輝 審校

尿毒癥腦病(uremic encephalopathy，UE)是指各種原因引起腎臟病尿毒癥期所出現的神經精神異常，亦稱為腎性腦病。該病由Richard Bright于1831年首次描述，因嚴重影響患者的生活質量，明顯提高患者死亡率，引起臨床廣泛關注。目前UE診斷主要依賴臨床癥狀及體征的判別，血生化指標及影像檢查加以協助，缺乏對疾病客觀認識和國際統一的診斷標準。UE的臨床表現復雜多樣，包括頭痛、運動障礙，重者出現譫妄、昏迷甚至出現癲癇樣發作等，缺乏特異性，為診斷帶來一定困難。多數UE在及時治療后腦損傷可逆轉，因此，早期診斷對患者預后有重要意義。

目前臨床診斷過程中，影像學檢查僅用于對大腦異常征象的描述及排除診斷，包括腦萎縮、低密度病灶或長T1、長T2異常信號，缺乏深入歸類及相應發病機制的分析，對臨床診治的指導力度不夠。磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查作為一種無創、高空間分辨率及組織對比度的影像檢查手段，可用于對UE的異常征象的歸類與分析，不僅輔助臨床診斷及判斷腦損傷的嚴重程度，還可指導下一步臨床診療。同時，隨著磁共振高級成像技術的發展，在未出現癥狀之前發現腦損傷，對早期診斷并開展預防干預具有不可替代的作用。本文擬對UE磁共振診斷及磁共振新技術對UE早期腦改變研究進展進行綜述。

分類及診斷

根據累及部位不同，UE可分為4類：(1)累及皮質及皮質下區；(2)累及基底節區；(3)累及腦白質區域；(4)累及上述兩個及以上部位。每一類型不僅有其相應的MRI特征，在發病情況及發病機制上也有不同，可提供相應的臨床診治線索。

皮質及皮質下病變此型多由治療過程中血壓突然升高所致，典型表現為后部可逆性腦病綜合征(posterior reversibility encephalopathy syndrome，PRES)[1]，患者以頭痛、視物模糊、癲癇發作、意識障礙甚至昏迷等高血壓癥狀為主。MRI多表現為單側或雙側大腦后部(以頂、枕葉為主)長T1長T2信號(圖1)，也可發生于大腦任何部位，彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)多為等信號，表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值一般以升高為主，提示血管源性水腫。值得注意的是，部分無血壓升高的患者中也會出現類似癥狀及MRI表現[2]。

圖1 后部可逆性腦白質病綜合征男性，59歲，慢性腎臟病5期，突發癲癇入院；T2 FLAIR示：雙側顳、枕、額葉皮層及皮層下區稍高信號

關于PRES存在兩種假說[3]，其一為高灌注假說，血壓突然升高，超過腦血管自主調節閾值，引起血壓調節異常，腦小動脈被動擴張，大腦呈現高灌注狀態，外滲的液體于細胞外間隙蓄積，尤以相對松懈的白質區域為著，且后循環腦血管交感神經支配少于前循環，從而發生大腦后部血管源性腦水腫。另一種為低灌注假說，由內皮細胞功能障礙引起血管強烈收縮，缺氧引起毛細血管通透性增加造成局部水腫，并可發生于任何腦區，多見于分水嶺，該假說可解釋在無高血壓患者中出現PRES的原因。

尿毒癥患者普遍存在誘發PRES的危險因素：高血壓、內皮細胞功能障礙等，當出現急性意識障礙并伴血壓波動或存在內皮功能障礙等高危因素時，均應考慮PRES。PRES并非完全可逆，延誤治療可能會造成細胞不可逆變性死亡，因此及時通過MRI診斷并進行降壓及強化透析治療至關重要[3]。

基底節病變此型多見于糖尿病腎病患者，發病時多合并代謝性酸中毒，臨床表現一般為錐體外系運動障礙及意識障礙，可有帕金森樣運動或舞蹈征，病情的嚴重程度常取決于代謝紊亂的程度[4-5]。MRI表現為雙側基底節區對稱性T2高信號，典型表現為“餐叉征”(lentiform fork sign，LFS)[6-7]，即T2、T2FLAIR出現線性高信號(由外向內分別為外囊、外髓帆、內髓帆)以包繞內囊及豆狀核(圖2)，“餐叉征”的出現是早期診斷的可靠征象之一。DWI及ADC表現為血管源性水腫，部分病例在病灶中心尤其是雙側蒼白球會發生不可逆的細胞毒性水腫，并遺留囊性變[8]。

圖2 T2(A)T2 FLAIR(B)示：雙側基底節區外囊及右側內囊后肢對稱性線狀高信號，呈“餐叉樣”男性，28歲，慢性腎臟病5期，表現為反應遲鈍，實驗室檢查提示電解質紊亂

研究認為基底神經節神經元與周圍腦白質中星形膠質細胞對代謝損傷的敏感程度不同，導致其在T2WI上出現以LFS為典型征象[9]。代謝損傷以尿毒癥毒素長期作用及發生代謝性酸中毒為主[10]。由于糖尿病引起腦血管調節異常、內皮細胞功能障礙，血腦屏障通透性增加,腦細胞間質水分增多,發生腦水腫，同時腦組織缺血缺氧，酸中毒引起pH下降。當低灌流量不能維持腦細胞的最低耗氧量,有氧代謝不能進行,使得腦組織處于無氧代謝，其中以基底節對缺血缺氧及代謝損傷最為敏感，損傷最為顯著。

因此，在UE患者出現急性錐體外系運動障礙及意識障礙，并存在糖尿病病史的情況下，應警惕代謝性酸中毒，及時嚴格控制血糖、強化透析，預防腦損傷發展至不可逆程度，改善患者預后。

腦白質病變此型患者一般無高血壓、糖尿病病史，發病年齡輕，臨床表現運動障礙及意識障礙等，缺乏特異性。MRI可見累及雙側幕上白質的長T1長T2信號，以累及半卵圓中心為主，DWI高信號，ADC值降低[11-13]。由于其不同于以上兩者，由Carlos于2014年提出將其納入UE影像學分型[11]。此型發病機制并不清楚，DWI提示細胞毒性水腫，可能與長期慢性腎臟病及尿毒癥毒素所致細胞損傷、大腦氧耗下降、細胞代謝降低有關，因為細胞處于不可逆損傷邊緣，因此早期診斷、及時治療至關重要。

多個部位病變UE累及多個部位一般出現在病情較為嚴重，并發癥及合并癥較多的情況下。文獻報道1例同時累及基底節區及腦皮質區，該患者同時伴有高血壓、糖尿病，在經過及時強化透析后病情改善[14]。此型發病機制同樣不清，往往多種機制并存，且病情較重，預后較差，需謹慎對待[15]。

發病機制研究

慢性腎臟病對大腦的損傷是長期累積的過程，在出現癥狀之前腦損傷已然存在。在過去十年，研究者通過對腎臟病引起的腦損傷不斷研究，提出了“腎腦軸”這一概念。圍繞該軸提出兩條假說[16-17]，即“血管源性假說”及“神經退行性改變假說”。在慢性腎臟病患者中，傳統血管疾病的危險因素如：老齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥的發生率均高于正常人，同時高同型半胱氨酸血癥、高凝狀態、免疫紊亂及氧化應激等非傳統性血管疾病危險因素，會加速動脈硬化及血管內皮細胞功能障礙[17]。然而血管因素僅可解釋部分患者腦損傷原因，神經退行性改變是另一重要原因。尿毒癥毒素的累積導致大腦內皮細胞功能紊亂，并具有神經毒性作用，長期作用引起神經退行性改變，研究發現尿毒癥患者腦脊液及大腦中胍類化合物水平(如肌酸)顯著增高，這些毒素在大腦的濃度10倍于正常人,但毒素如何影響認知功能尚未知[18]。

通過磁共振高級成像技術，從結構、功能、代謝等角度闡述疾病的發病機制，已被廣泛應用。因此，我們推測在早期UE中，磁共振高級成像技術在發現早期腦損傷、研究損傷機制及療效評估具有潛在應用價值。

磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) DTI是一種通過磁共振檢測腦組織內水分子的擴散程度及擴散方向，進而無損地評估腦白質纖維束的完整性及連續性，定量評估其受損程度的成像技術。通過基于體素的DTI研究證實尿毒癥患者存在無癥狀的白質纖維損傷，包括FA值減低，AD、MD、RD值相應升高，提示與軸索變性及髓鞘脫失有關[19]。彌散張量纖維束成像(Diffusion Tensor Tractographies,DTTs)是利用彌散張量數據，三維直觀顯示白質纖維束的成像方法。通過DTTs發現，UE患者均存在皮質脊髓束、穹窿、上下縱束及下額枕束中至少一處白質結構異常，并進一步影響認知功能[20]。因此，DTI可用于闡明白質損傷的模式及嚴重程度，探索由白質損傷造起患者認知障礙的機制。

基于體素的形態學分析方法(voxel-based morphometry,VBM) VBM是一種在體素水平測量腦組織體積差異的形態學磁共振方法。使用VBM方法，可精確測量腦灰質及腦白質體積并形成量化指標，早期評估微觀結構改變引起的腦萎縮。通過對年輕尿毒癥患者腦萎縮程度及認知損傷相關性的VBM研究[21]提示，患者出現廣泛大腦灰質及白質體積縮小及不同程度的認知功能損傷，且多個腦區灰質體積縮小與神經心理學評分密切相關。對血液透析及腹膜透析患者全腦VBM研究[22-23]提示，患者存在雙側大腦灰質及基底節核團如尾狀核、殼核的萎縮，并與認知功能損傷及透析齡密切相關，隨著透析治療時間的延長，腦萎縮程度越重。VBM方法有助于早期發現患者出現腦萎縮，并評估其程度及范圍，監測疾病進程中腦萎縮的進展。

基于血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood-oxygen-level dependent functional MRI,BOLD-fMRI) BOLD-fMRI是近些年來神經影像領域研究腦功能異常改變最主要的MRI方法,可反映局部神經元活動并確切定位，包括靜息態fMRI及任務態fMRI，因靜息態無需特定實驗設計，患者易配合，尿毒癥患者研究多集中于靜息態fMRI,分析方法包括局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻振蕩振幅算法(amplitude of low frequency fluctuations,ALFF)及獨立成分分析(independent component analysis，ICA)。研究發現UE患者較對照組存在認知相關腦區ReHo值改變及ALFF值減低[24-26]。另有研究發現UE患者存在全腦多個網絡功能連接異常，并與其出現的認知損傷相關，而血紅蛋白及血鈣濃度與腦網絡連接異常密切相關，可能是造成異常的原因[27-28]。因此，靜息態fMRI對于揭示尿毒癥患者認知損傷的神經病理機制具有應用前景。

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS) MRS是一種無創的、可直接測定人體活體組織內代謝物質變化的MRI功能成像方法,其中主要用于腦實質的代謝物峰值有：膽堿(Cho)峰、N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰、肌醇(mI)峰、肌酸(Cr)峰、乳酸(Lac)峰等，這些腦中代謝物變化可反映尿毒癥患者軸突或神經元活性變化、細胞膜及細胞能量、狀態的信息。研究發現UE患者存在Cho/Cr值、mI/Cr值升高[29-30]，Cho峰增高可提示患者存在脫髓鞘改變,mI峰增高則代表患者滲透壓改變及膠質細胞增多，且這些代謝物的改變可能與其出現如記憶及學習功能減退等認知功能損傷密切相關[31]。MRS可檢測尿毒癥患者腦代謝物含量改變及調節異常，可用于研究評估患者腦損傷的影像學標記。

動脈自旋標記法(arterial spin-labeling，ASL) ASL灌注成像是一種無創的定量測量組織血流灌注的MRI成像方法,以動脈血中的水分子作為內源性示蹤劑，對腦血流量(cerebral blood flow,CBF)進行測定，無需注射對比劑。利用ASL技術研究尿毒癥患者存在彌漫腦區灌注增高，且與血紅蛋白水平呈負相關，與認知功能損傷密切相關，提示貧血可能是造成終末期腎病患者出現CBF值增高及認知功能損傷的原因之一[32]。通過ASL可進一步研究患者局部腦灌注異常及其損傷機制。

磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI) SWI是一種根據組織間磁敏感不同而形成對比差異的MRI成像技術，對微出血灶的檢出優勢明顯。有研究指出，在尿毒癥患者中顱內出血的發病率較同年齡段正常人群高5～10倍[33]。因此，早期發現腦內微出血灶對預防尿毒癥患者顱內出血至關重要。同時縱向研究發現，存在腦微出血的尿毒癥患者認知功能損傷程度更嚴重，新發腦微出血灶及其位置可能是患者認知損傷類型差異的原因[34]。應用SWI可早期發現腦內微出血灶，研究由微小血管病變引起認知障礙的機制，并為臨床及時干預提供直接證據。

小結：UE患者MRI表現多樣，發病機制復雜，臨床表現常缺乏特異性。但是通過對MRI表現進行匯總與分類，不僅可為診斷及鑒別診斷提供客觀依據，對下一步進行診療也具有提示作用，且大部分UE可逆，早期診斷、早期治療對減少患者腦損傷和提高患者生活質量至關重要。同時，采用磁共振高級成像技術，探索腎腦之間相互作用關系，在早期發現腦損傷并評估其嚴重程度，探索其危險因素，對于未來減少腦損傷十分重要，成為該領域研究的主要方向之一。