腹膜透析相關非典型致病菌腹膜炎

王 涵 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(PD)相關性腹膜炎是引起PD技術失敗的主要原因[1]，不同中心報道的腹膜炎發生率平均每例患者每年為0.06～1.66次[2]。導致腹膜炎最常見的微生物為需氧菌，如金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌等，另外約12%的腹膜炎由非典型致病菌感染[3]，其中包括分枝桿菌和真菌，常發生在免疫力低下、營養不良、抗生素耐藥的情況下，雖然這部分致病菌感染發病率低，但其診斷困難，治療棘手，導致患者的不良結局，甚至死亡。本文主要介紹由非典型致病菌引起的腹膜炎，闡述其危險因素、臨床表現、診斷及治療策略。

分枝桿菌引起的腹膜炎

分枝桿菌種類較多，可分為結核分枝桿菌復合群、非典型分枝桿菌、麻風分枝桿菌等，其中結核桿菌是引起結核病的病原菌，可侵犯全身各器官，結核分枝桿菌與相關的分枝桿菌菌種(牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌和微小分枝桿菌)形成結核分枝桿菌復合群。

結核性腹膜炎終末期腎病(ESRD)患者存在細胞免疫缺陷，可能使其發生結核桿菌感染的概率增加。盡管ESRD患者發生活動性肺結核的相對危險性比普通人群高5～15倍，但報道顯示結核性腹膜炎發病率較低(<3%)，其中亞洲國家患病率略高于其他地區[4]，同時結核性腹膜炎診斷困難，且時間較長，所有病例在初次發病后6周內診斷的比例不到50%[5]。結核性腹膜炎患者透出液中淋巴細胞較為少見，>60%的病例可檢出中性粒細胞，少數可出現嗜酸性粒細胞。由于抗酸桿菌涂片的敏感度極低，在培養鑒定或病理證實的病例中涂片陽性率僅3%，并且相對檢出率較低(約30%)，可能需要超過4周才能得到結果[6]。另一種檢查方法是腹膜組織活檢，能夠盡快確診，減少診斷時間，也是診斷結核性腹膜炎的金標準，該方法診斷率最高(敏感度84%～100%)[7]，但這是一種有創檢查，不宜廣泛開展。近年來出現了相對無創且能夠快速明確結核分枝桿菌的檢查，包括聚合酶鏈式反應(Polymerase chain reaction,PCR)，及PD透出液中腺苷脫氨酶(Adenosine deaminase,ADA)的測定。ADA是一種嘌呤降解酶，同時也是與機體細胞免疫活性有重要關系的核酸代謝酶，據報道由于結核分枝桿菌的細胞免疫應答，導致ADA活性增加，其與淋巴細胞刺激程度及成熟狀態有關[8]。體液中的ADA水平可迅速測定，相關META分析提示透出液中ADA的升高能夠作為診斷結核性腹膜炎的依據[9]。另外，對于高?；颊呋蚪Y核病高發的國家而言，這也可作為一種非特異性的篩查試驗。相反，PCR是一種特異性的檢測結核分枝桿菌的方法，可直接在獲得的組織樣本上進行測定。Uzunkoy等[10]報道了對腹水進行PCR分析，從而確診結核相關性腹膜炎。

患者確診為結核性腹膜炎后，必須及時開始抗結核治療。國際腹膜透析協會指南[11]推薦使用四種藥物聯合使用：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和喹諾酮類藥物，吡嗪酰胺和喹諾酮類藥物可在治療3個月后停藥，而利福平和異煙肼需繼續使用12～18個月。PD患者使用乙胺丁醇后視神經炎風險很高，應盡量減少用量。 研究建議[12]乙胺丁醇15 mg/kg，1次/48h或3次/周，使用2個月。對于抗結核藥物耐藥的結核性腹膜炎患者，其最佳治療時間尚無明確界定，建議與當地傳染病單位協商共同實施治療。另外，需要評估抗結核藥物與透析有關的藥代動力學變化，持續性PD治療患者對抗結核藥物的使用時間無特殊要求，間歇性PD患者建議在透析結束后給藥。

非典型分枝桿菌相關腹膜炎迄今為止，已經發現超過100種非典型分枝桿菌，這些分枝桿菌存在于自然環境中，包括土壤、灰塵、河流和溪流，甚至在醫療設備中也能找到，包括消毒劑溶液和血液透析液。1982年首次報道了32例患者感染非典型分枝桿菌性腹膜炎[13]，此后，文獻報道的病例已超過50例。與結核性腹膜炎不同，非典型分枝桿菌性腹膜炎主要在美國報道(57.9%)，其次是亞洲(26.3%)和歐洲(10.5%)。大多數報道的非典型分枝桿菌性腹膜炎病例發生于存在免疫抑制的患者，包括自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡)或其他免疫抑制性疾病(如糖尿病、人類免疫缺陷病毒感染或骨髓移植)[14](表1)。然而，應用多種廣譜抗生素治療后也可能會促進非典型分枝桿菌的過度生長，Lo等[15]研究報道了導管出口部位預防性應用慶大霉素乳膏導致導管及腹腔非典型分枝桿菌感染的病例。該研究中導管出口處預防性應用慶大霉素乳膏治療的PD患者感染非典型分枝桿菌的風險增加了近20倍(2.71%vs0.102%)。這一結果是基于回顧性觀察數據，可能存在偏倚。此外，一項雙盲隨機對照試驗，對133例PD患者進行的12個月隨訪，比較局部用莫匹羅星與慶大霉素乳膏腹膜炎發生的情況，結果未觀察到非典型分枝桿菌性腹膜炎的發生率存在顯著差異(P=0.71)[16]。

表1 非典型致病菌相關性腹膜炎危險因素

HIV：人類免疫缺陷病毒；SLE：系統性紅斑狼瘡

與結核性腹膜炎相似，易延誤診斷，從最初出現癥狀到得到適當治療，平均時間為4周。臨床表現與其他腹膜炎相似，反復透出液培養陰性的患者應考慮是否為非典型分枝桿菌感染。此外，涂片結果不能區分結核分枝桿菌和非典型分枝桿菌。因此，存在非典型分枝桿菌性感染高危因素的患者，如在透出液培養陰性的腹膜炎經驗性抗菌治療失敗，或存在免疫抑制的患者，主治醫師應采用更快速的檢測方法，如DNA探針、高效液體色譜法、DNA測序或PCR，最佳治療方案或療程尚未明確界定。一般而言，需要延長使用抗生素的時間，并且大部分報道的病例都治療持續時間超過1個月。與治療結核性腹膜炎類似，大多數報道的非典型分枝桿菌性腹膜炎病例需要拔除導管(92.9%)，結果顯示腹膜炎恢復率為85.7%[17]。

真菌性腹膜炎

真菌性腹膜炎占腹膜炎的1%～15%，雖然發病率不高，但其死亡率高達 50%[18]，其原因之一是診斷延誤。滿足下列3項中任意項即可診斷為PD相關性腹膜炎：(1)腹腔感染癥狀；(2)PD透出液渾濁且白細胞≥100×106/L，多核細胞>50%；(3)革蘭染色找到致病菌或者透出液培養陽性。而真菌性腹膜炎的診斷需要透出液分離和(或)至少1次培養出來真菌。念珠菌通常在培養基中生長迅速，但其他真菌可能需要幾周時間。尤其對于非念珠菌屬，如曲霉菌、隱球菌等，由于這些菌屬不能由PD透出液涂片的革蘭染色所檢測，從而延長了診斷時間。因此，對培養陰性的腹膜炎，也應高度懷疑真菌性腹膜炎。另外分子生物學技術在真菌性腹膜炎的診斷中起重要作用，如PCR和RNA基因測序等檢測，對經驗治療無效，尤其是存在真菌危險因素的患者應考慮行這些檢查以明確診斷。

真菌性腹膜炎常見的危險因素包括近期應用抗生素，特別是存在細菌性腹膜炎的情況下。Wang等[19]對70例真菌性腹膜炎患者進行研究，其中94%的患者在前3個月內應用了抗生素。近期使用抗生素，可能會通過破壞正常皮膚及腸道菌群，促進真菌的增殖和過度生長，導致真菌定植和感染，從而導致真菌性腹膜炎。近期發生細菌性腹膜炎，革蘭陰性桿菌或多種微生物感染均可使真菌性腹膜炎的風險增加，其他風險因素包括免疫抑制治療、人類免疫缺陷病毒感染，及有多發性骨髓瘤等基礎疾病。

一旦確診真菌性腹膜炎，國際腹膜透析協會指南[11]建議應立即拔除導管，改行血液透析，并且開始抗真菌治療。如未拔除PD導管，可能導致死亡率風險增加，Wang等[19]研究表明，拔除導管的患者死亡率為31%，而未拔除PD導管的死亡率約91%(P=0.000 6)。68%早期拔管患者在真菌性腹膜炎控制后再次置管繼續PD治療，但在后續的PD治療中，可能出現溶質清除差或超濾失敗。

關于抗真菌藥物選擇、劑量及療程，暫無統一的建議，治療方案應基于患者的臨床表現、培養結果、藥物敏感性及患者反應，兩性霉素B和氟胞嘧啶或氟康唑的組合推薦用于非假絲酵母菌屬的初始治療，根據真菌種類及最小抑菌濃度選擇合理的后續治療方案。其他治療方案包括卡泊芬凈、氟康唑或伏立康唑替代兩性霉素B?？拐婢委煈撛趯Ч馨纬笾辽俪掷m10d，但通常治療時間在4～6周[20]。在真菌性腹膜炎控制后再次置入導管的時機尚未達成共識。

鑒于真菌性腹膜炎所帶來包括住院率較高，導管移除、死亡率增加等不良后果，我們應當重視對真菌性腹膜炎的預防，雖然在很大程度上基于觀察性研究的預防性抗真菌藥物的應用存在相互矛盾的結果，但由Lo等[21]進行的一項隨機對照試驗比較了制霉菌素片與安慰劑在抗生素治療過程中預防真菌性腹膜炎的效果，結果顯示制霉菌素片可降低念珠菌腹膜炎的發病率(1.39vs3.19次/100次腹膜炎)。國際腹膜透析協會僅推薦在腹膜炎高發的中心給予預防性用藥。對于長時間使用抗生素的患者通常預防性給予抗真菌治療(制霉菌素40～50萬U，3次/d)，不推薦預防性使用氟康唑。

總之，由非典型致病菌引起的PD相關性腹膜炎并不常見，但病情嚴重、預后差，需要引起臨床醫師的重視，由于診斷延遲和治療不當可能導致患者的不良后果。對于存在非典型致病菌感染風險因素的患者，包括近期應用抗生素治療、免疫抑制等因素，應警惕非典型致病菌感染相關性腹膜炎，注意預防、合理治療，改善預后。