IgG4相關性腎病的病理改變及特征

王 榮 綜述 唐 政 審校

IgG4相關性腎病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)是IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)所有腎臟累及的統稱，是一種免疫介導的炎性纖維化疾病，其病理特征為受累組織內大量IgG4+漿細胞浸潤、席紋狀纖維化，糖皮質激素治療多有效[1]。IgG4-RKD可表現為腎小管間質炎癥(IgG4-related tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)、膜性腎病(IgG4-related membranous nephropathy，IgG4-MN)及其他腎小球性病變、腹膜后纖維化、腎臟炎性假瘤、慢性硬化性腎盂炎、腎動脈炎，其中以IgG4-TIN最為常見，其次為IgG4-MN[2]。本文重點就IgG4-TIN及IgG4-MN的病理特征作一綜述。

流行病學

IgG4-RKD好發于中老年男性，平均年齡65歲[2]。目前尚無大樣本的臨床數據資料提供回顧性研究，故人群的確切發病率和患病率尚不明確。有代表性的主要是日本對23例IgG4-RKD患者和梅奧診所對35例IgG4-RKD患者的研究，在Saeki等[3]研究的23例患者中男性20例(87%)，年齡40～83歲，平均年齡65.2歲。在Raissian等[4]研究的35例患者中男性30例(86%)，年齡20～81歲，平均年齡65歲。近期日本腎臟病學會(Japanese Society of Nephrology，JSN)公布了一項2012～2013年47家醫療機構的 6 978 例腎活檢樣本數據，發現共有47例IgG4-RKD患者，近15年來年齡>40歲的日本人群中IgG4-RKD發病率是0.9～3.1/100萬[5]。

臨床表現及病理特征

大體標本特點IgG4-RKD病變不僅僅局限于腎皮質，也常累及腎髓質、腎包膜及腹膜等。大體標本可見雙腎實質腫脹，占位樣改變，腎積水(多由輸尿管受累、腹膜后纖維化或包塊壓迫引起)，受累部位肉眼呈白色，質硬[6]。病變部位與非病變部位間界限清楚，此為IgG4-RKD特征之一；淋巴漿細胞可浸潤至腎包膜外形成突出于腎臟表面的單發或多發病灶，是該病的另一特征[7]。

IgG4-TIN IgG4-TIN可有少量至中等量蛋白尿，個別患者偶有鏡下血尿，腎小管損傷標志物(如尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶、尿視黃醇結合蛋白、尿白介素18等)常升高，腎功能損害較常見[8]。

IgG4-TIN病理表現可呈局灶或彌漫性，有時會形成瘤樣腫塊[9]。其典型的病理特征為腎間質大量漿細胞及淋巴細胞浸潤(圖1A)、席紋狀或鳥眼樣纖維化。炎癥細胞浸潤及纖維化主要位于腎皮質及血管周，腎髓質相對少見[6]。炎癥細胞浸潤范圍內可見腎小管萎縮，腎小管狹窄及小管囊樣擴張[10]，部分腎小管損毀，甚至僅殘留基膜結構，殘存腎小管間距增寬，部分腎小管基膜(TBM)增厚，腎小管區域可有輕度灶性單核細胞性小管炎、漿細胞性小管炎及嗜酸性粒細胞性腎小管炎[9]。受累間質偶見Mott細胞，即細胞質中含有球形免疫球蛋白包涵體的漿細胞[11]。有時可見較多嗜酸性粒細胞浸潤，此時需與藥物相關性急性間質性腎炎相鑒別，后者多有明確的用藥史，常見白細胞尿、白細胞管型及嚴重的小管炎。Masson三色染色可見TBM有免疫復合物沉積[11]。腎小球一般正常，少見閉塞性脈管炎，可能與細針穿刺腎活檢取材較小、有一定局限性相關。Hara等[6]在5例尸檢病例的腎組織中均發現了閉塞性靜脈炎，佐證腎活檢取材的局限性。Raissian等[4]將IgG4-TIN間質纖維化分為三種類型：(A)急性間質性腎炎，伴少量纖維化；(B)廣泛間質纖維化，伴炎癥細胞浸潤；(C)少細胞性纖維化，并建議由纖維化類型初步推測實際患病病程，即A型病程較短，而C型病程較長。Yoshita等[12]分析了IgG4-TIN和非IgG4-TIN的光鏡下特點，建議尚未常規開展IgG4免疫病理染色的單位可以將下述特點作為兩者鑒別的依據：IgG4-TIN病灶多區域性分布、邊界清楚，間質纖維化呈鳥眼樣或席紋狀，纖維化嚴重程度常與患者腎功能不相符，炎性細胞浸潤可突破腎包膜，常見TBM免疫復合物沉積；而中性粒細胞浸潤、重度小管炎、肉芽腫性損害、壞死性脈管炎多支持非IgG4-TIN的診斷。

圖1 A：腎小管間質大量淋巴漿細胞浸潤(HE，×400)；B：腎小管間質大量IgG4+漿細胞浸潤(IH，×400)

約85%的IgG4-TIN患者免疫熒光下可見彌漫性或局灶性TBM免疫復合物顆粒狀沉積，以IgG4為主，部分患者伴有κ鏈、λ鏈及C3的沉積，但IgM和C1q不多見。免疫復合物沉積的區域與TIN所累及的區域大致相對應，且與IgG4-TIN間質纖維化類型有關：A型無TBM免疫復合物沉積，B型中95%有TBM免疫復合物沉積，C型均有TBM沉積[4]。如若免疫熒光發現IgG4陽性漿細胞浸潤，則高度提示IgG4-TIN可能，在與其他原因導致的腎小管間質性腎炎相鑒別時具有重要意義。

電鏡下可見無定形電子致密物沉積于TBM，位置與免疫熒光下TBM沉積物部位一致，主要分布于間質炎性細胞浸潤部位[4]。IgG4-TIN腎小球內通常無電子致密物沉積。

IgG4-MN 當IgG4-RKD累及腎小球時可表現為大量蛋白尿或腎病綜合征，以膜性腎病最多見。Alexander等[13]報道了9例IgG4-MN的患者，發現所有受試者均呈現腎病范圍的蛋白尿，其中5例伴有TIN，8例行腎活檢的患者腎組織抗磷脂酶A2受體抗體染色均陰性，提示該8例患者膜性腎病為IgG4-RD繼發而非原發。IgG4-MN光鏡下腎小球大致正?；蛎氀荞仍龊?，上皮下、內皮下及系膜區可見免疫復合物沉積，腎小球基膜釘突形成，腎衰竭者可見球性硬化[2]。Saeki等[7]報道7%～10%的IgG4-TIN合并有IgG4-MN，但兩者之間的相互聯系有待進一步研究。

IgG4-MN免疫熒光可見腎小球基膜上IgG4、C3、κ鏈及λ鏈的顆粒樣沉積，僅少量IgGl和IgG3沉積，抗磷脂酶A2受體抗體染色陰性[14]。與IgG4-TIN相比，IgG4-MN中TBM免疫復合物沉積少見，僅占33%[15]。臨床上需注意與抗磷脂酶A2受體抗體相關膜性腎病相鑒別，后者的抗原主要是內源性的足細胞抗原，免疫復合物沉積部位主要在上皮下，腎組織抗磷脂酶A2受體抗體染色陽性；而約33%的IgG4-MN患者腎小球內皮下及系膜區亦可見免疫復合物沉積[13]，腎組織抗磷脂酶A2受體抗體染色陰性[16]，且多有IgG4-RD其他器官累及的表現。

電鏡下IgG4-MN可見許多電子致密物在上皮下沉積。

IgG4相關其他腎小球病變IgG4相關腎小球病變還可表現為IgA腎病、系膜增生性病變、膜增生樣病變、毛細血管內增生性病變等其他病理類型[17]，伴或不伴IgG4-TIN。

IgG4相關血管病變血管病變在IgG4-RKD中較少見。Sharma等[18]報道了一例漿細胞性腎動脈炎的IgG4-TIN患者，病變主要累及中小動脈，可見內膜、中膜和外膜有大量淋巴漿細胞浸潤，動脈壁中大量IgG4+漿細胞浸潤，未見動脈纖維素樣壞死及彈性纖維斷裂，病變血管中無嗜中性粒細胞浸潤。Hara等[6]觀察到5例IgG4-TIN尸解病例腎皮質可見中小血管周圍炎癥或纖維化。有時可以在IgG4-TIN患者中看到閉塞性靜脈炎[15]。

免疫表型特征

腎組織大量IgG4+漿細胞浸潤是IgG4-RKD的特征性表現(圖1B)。JSN于2011年提出IgG4-RKD診斷標準(表1)，其中將腎組織大量IgG4+漿細胞浸潤的界值設定為炎癥細胞密集區IgG4+細胞計數>10個/高倍視野，或IgG4+/IgG+漿細胞比例>40%，該界值的敏感性為100%，特異性為91%[19]。但有學者提出部分IgG4-TIN患者IgG4+/IgG+漿細胞比例<40%[11]，甚至有學者報道了兩例有漿細胞浸潤但無IgG4+漿細胞的IgG4-TIN患者[20-21]。Mizushima等[22]提出IgG4-RD受累的組織不同(如腎、下頜下腺、皮膚等)，IgG4+細胞數目及IgG4+/IgG+漿細胞比例的界值亦不同。此外，大量IgG4+細胞浸潤并非IgG4-RKD所特有，也可見于狼瘡性腎炎、ANCA相關性血管炎、新月體性腎炎、特發性間質性腎炎、肉芽腫性血管炎、糖尿病腎病等[23]，故漿細胞浸潤是診斷IgG4-RKD的必要條件，但缺乏特異性，尚需結合患者的臨床表現、影像學等才能做出最后診斷[24]。

表1 日本腎臟病學會提出的IgG4-RKD診斷標準[19]

a:臨床病理學上要排除以下疾病，如肉芽腫性血管炎、Churg-Strauss綜合征、髓外漿細胞瘤等；b:影像學上要排除以下疾?。簮盒粤馨土?、腎癌、腎梗塞、腎盂腎炎、肉芽腫性血管炎、結節病、腎轉移癌等

IgG4-RKD不同部位的纖維化成分不同，皮質區主要成分為fibronectin、膠原Ⅳ和串珠樣分布的膠原Ⅵ，膠原Ⅰ及膠原Ⅲ染色陰性；而血管旁則主要為膠原Ⅰ及膠原Ⅲ。IgG-RKD早期即有α-SMA陽性的肌成纖維細胞浸潤，并隨疾病進展逐漸減少，提示產膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的肌成纖維細胞在IgG4-RKD早期纖維化過程中起重要作用[6]。

除此之外，有研究表明IgG4-RD患者T輔助細胞2(Th2)及調節性T細胞(Treg)顯著增多，提示該兩種細胞在IgG4-RD發病中起重要作用[25-26]。Th2誘導嗜酸性粒細胞、肥大細胞增多及血清IgE增加，促進生發中心形成，刺激IgG4的產生和IgG4陽性漿細胞的浸潤[27]。Treg分泌的白細胞介素10(IL-10)促進B細胞分化為漿細胞并產生IgG4，同時，Treg分泌的轉化生長因子β1(TGF-β1)激活成纖維細胞，誘導內皮細胞及上皮細胞分化為肌成纖維細胞，促進組織纖維化[28-29]。故可考慮免疫染色Th2、Treg來源的細胞因子或趨化因子(如IL-10、TGF-β1等)，進一步探討IgG4-RKD的免疫特性。Kawamura等[30]對16例IgG4-RKD、16例干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)、17例原發性間質性腎炎(ITIN)進行IgG、IgG1、IgG4、CD38、CD3、CXCR3、CCR4、Foxp3、膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、TGF-β1免疫組化分析，發現IgG4-RKD腎間質漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤及纖維化程度明顯重于SS及ITIN，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞、Foxp3+細胞/CD3+細胞、TGF-β1+細胞/浸潤細胞數均高于SS及ITIN，且IgG4-RKD中Foxp3+細胞/CD3+細胞與IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞、TGF-β1+細胞/浸潤細胞數呈正相關，Foxp3+細胞和TGF-β1+細胞可共定位，TGF-β1+細胞/浸潤細胞數與纖維化程度正相關，提示Treg促進IgG4產生，Treg分泌的TGF-β1在IgG4-RKD間質纖維化中起重要作用。

診 斷

目前國際上尚無統一的IgG4-RKD診斷標準，但達成共識的是，組織學對于診斷IgG4-RKD至關重要。對于IgG4-TIN，具有代表性的診斷標準主要有JSN[19]及梅奧診所[4](表2)提出的兩個診斷標準,這兩個診斷標準均要求先排除新月體性腎炎、ANCA相關性血管炎、系統性紅斑狼瘡、冷球蛋白血癥、肉芽腫性血管炎、感染、腫瘤等疾病[9]。前者設立的診斷標準嚴格，特異性高，但易漏診；后者相對寬泛，在診斷非典型及早期IgG4-TIN時敏感性更高，但特異性低，誤診率增加[11]。值得注意的是，JSN提出的診斷標準中血清IgG4升高為確診所必需，而Kamisawa等[31]提出血清IgG4的測定可作為篩選項目，但不能作為診斷標準之一，因為約20%的IgG4相關自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4正常，而約4-10%的健康人會出現血清IgG4升高，故血清IgG4敏感性及特異性尚需進一步探討。兩個診斷標準制定依據的病例數均較少，需要臨床進一步驗證。國內學者Tang 等[14]對480例間質性腎炎患者進行回顧性篩查，納入疑似IgG4-TIN病例12例，通過對其血清學、影像學、組織學及其他臟器的損害等情況進行綜合評估，確定該12例患者中有4例為新月體腎炎，4例為IgA腎病，3例為間質性腎炎，1例為狼瘡性腎炎，再根據IgG4陽性漿細胞的分布規律以及臨床特點，結合梅奧診所及JSN所建議的診斷標準，最終確定只有2例為IgG4-TIN?？梢姮F行診斷標準有待進一步完善。

治療及預后

IgG4-RKD是IgG4-RD的腎臟累及，其治療原則與IgG4-RD的治療原則基本一致。2015年IgG4-RD國際診療指南共識指出：糖皮質激素是IgG4-RD誘導緩解的一線藥物(94%同意)；因部分患者單用激素不能有效控制疾病，故該類患者在起始治療時可予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療(46%同意)；復發患者可再使用糖皮質激素治療，維持緩解期應使用免疫抑制劑(81%同意)[32]。IgG4-RKD大多數情況下對激素有效，但并非所有的IgG4-RKD患者經激素治療后腎功能均能好轉，少數表現為進行性腎功能衰竭的患者快速進入終末期，從而需長期腎臟替代治療。嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司及環磷酰胺等免疫抑制劑也用于該病的治療，但目前多為個案報道，尚需臨床試驗進一步明確其療效[33]。利妥昔單抗清除B細胞，有學者提出可用于IgG4-RKD難治性病例，以達到替代/減少激素劑量的目的[34-35]。

表2 梅奧診所提出的IgG4-TIN的推薦診斷標準[4]

a:必備條件，伴有其他影像學、血清學檢查或其他臟器受累中至少1條即可診斷；TIN：腎小管間質炎；TBM：腎小管基膜

小結:IgG4-RKD好發于中老年男性，臨床表現及病理類型多樣，以IgG4-TIN最為常見，其次為IgG4-MN。特征性病理表現為大量IgG4+漿細胞浸潤、席紋狀纖維化。腎臟病理對于IgG4-RKD的診斷尤為重要，免疫病理在探討其發病機制中起重要作用。大部分IgG4-RKD病例對糖皮質激素治療敏感，延誤診療將增大腎衰竭的風險。