加味冰硼散漱口液含漱對頭頸部惡性腫瘤放療患者唾液腺功能的影響

王兆君 高力英 韓鵬炳 董方 張彥萍 張明 蘇群

摘要：目的 ?觀察加味冰硼散漱口液含漱對頭頸部惡性腫瘤放療患者唾液腺功能的影響。方法 ?選擇首次接受根治性放療的頭頸部惡性腫瘤患者54例，采用隨機數字表法分為中藥組和西藥組各27例。2組均行根治性放療。于放療第1日起，中藥組予加味冰硼散漱口液，西藥組予常規西藥漱口液（生理鹽水500 mL，維生素B₁₂ 5 mg，慶大霉素40萬U，利多卡因1 g），每次10 mL，含漱5 min，每日10次。連續治療30 d。于放療前、中、后觀察2組唾液腺（腮腺、頜下腺）攝取功能和排泌功能、口干情況，并評價藥物安全性。結果 ?2組放療中、放療后比較，中藥組唾液腺（腮腺、頜下腺）攝取指數、唾液腺排泄率高于西藥組，口干視覺模擬評分低于西藥組（P<0.05）。中藥組、西藥組分別白細胞減少3、4例，無其他嚴重不良事件。結論 ?加味冰硼散漱口液含漱可有效降低頭頸部惡性腫瘤放療患者唾液腺功能的損傷程度，提高其生活質量，且無明顯毒副反應。

關鍵詞：加味冰硼散;頭頸部惡性腫瘤;放射性唾液腺功能損傷

中圖分類號：R273 ???文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）02-0038-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.009

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstract： Objective To observe the effects of modified Bingpeng Power Mouthwash on salivary gland function in radiotherapy patients with head and neck tumor. Methods Totally 54 head and neck tumor patients who were the first time to receive radical radiotherapy were divided into TCM group and Western medicine group according to random number table method， with 27 cases in each group. Both groups received radical intensity modulated radiotherapy. From the beginning of radiotherapy to the end of radiotherapy， TCM group used modified Bingpeng Power Mouthwash， and Western medicine group used Western medicine mouthwash （500 mL of normal saline， 5 mg of vitamin B₁₂， 400 000 U of gentamicin， 1 g of lidocaine）， 10 mL each time for 5 min， 10 times a day， for 30 d. Before the radiotherapy， during radiotherapy， and after radiotherapy， the two groups of salivary glands （parotid gland， submandibular gland） were examined for their uptake function and excretory function， and dry mouth and drug safety were observed. Results In radiotherapy and after radiotherapy， the salivary gland （parotid gland， submandibular gland） uptake index and the salivary gland excretion rate of TCM group were higher than the Western medicine group， and the dry mouth visual analogue score was lower than the Western medicine group （P<0.05）. 3 and 4 cases of leukopenia showed in the TCM group and Western medicine group， respectively， and no other serious adverse events were found. Conclusion Modified Bingpeng Power Mouthwash can effectively reduce the degree of salivary gland function damage in radiotherapy patients with head and neck tumor， and improve the life quality， without obvious toxic and side effects.

?Keywords： modified Bingpeng Power; head and neck tumor; radiation injury of salivary glands

放療對頭頸部腫瘤患者而言，由于唾液腺受損，持續性口干導致患者咀嚼和吞咽困難、味覺失調、口腔及咽部黏膜感染相關性疾病及牙齒與牙周相關疾病，降低了患者的生活質量，嚴重者甚至影響放療^[1-2]。本研究采用加味冰硼散漱口液治療頭頸部惡性腫瘤放療患者，觀察唾液腺的攝取功能和排泌功能，及患者口干情況，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2017年10月-2018年5月甘肅省腫瘤醫院放療科經病理學確診為頭頸部惡性腫瘤患者54例。采用隨機數字表法分為中藥組和西藥組各27例。中藥組男性9例，女性18例;年齡18～70歲，平均年齡（48.6±15）歲;鼻咽鱗癌18例，鼻咽淋巴上皮癌1例，舌體鱗癌3例，頰黏膜鱗癌1例，喉鱗癌4例;Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期7例，Ⅳ期17例;放療前誘導化療21例，同步放化療3例，靶向治療3例。西藥組男性15例，女性12例;年齡18～70歲;平均年齡（54.1±8.5）歲;鼻咽鱗癌14例，鼻咽梭形細胞瘤1例，喉鱗癌9例，唇鱗癌1例，面部惡性黑色素瘤1例，鼻腔惡性黑色素瘤1例;Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期9例，Ⅳ期15例;放療前誘導化療19例，同步放化5例，靶向治療6例。本研究經甘肅省腫瘤醫院倫理委員會審查批準（A201611300025）。

1.2? 納入標準

①經組織病理學診斷頭頸部惡性腫瘤^[3]，TNM分期按照2007版國際抗癌聯盟（UICC）^[4]標準分期;②年齡18～70歲;③首次行根治性放療，腫瘤靶區放射劑量>DT 60 Gy;④無嚴重系統性疾病及慢性口腔黏膜病史;⑤放療前體力狀況（KPS）評分^[5]>70分，預期壽命>6個月;⑥外周血常規分析及肝腎功能均正常;⑦愿意接受放療及中藥治療;⑧患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.3? 排除標準

①伴未控制的嚴重感染、嚴重內科疾病者;②孕婦及哺乳期婦女;③對本試驗藥物制劑過敏者;④試驗前唾液腺功能顯像提示有唾液腺功能受損相關疾病者;⑤研究者判定不適合入組的其他情況。

1.4? 治療方法

2組均予根治性放療。模擬定位：采用螺旋CT定位，掃描范圍自頭頂至鎖骨下4 cm。層厚3 mm，層距5 mm。將圖像傳至Eclipse計劃系統進行靶區勾畫和計劃設計。其中腮腺限制劑量Dmean≤26 Gy，單側D30≤50%，頜下腺限制劑量Dmean≤35 Gy，舌下腺盡可能低受照射體積和劑量。入組患者原發病灶區予總劑量66～69.96 Gy，2.0～2.12 Gy/f;影像學陽性淋巴結給予總劑量66 Gy，2.0 Gy/f;預防照射引流區給予總劑量46～50 Gy，1.6～1.8 Gy/f，每周5次，共33次。

中藥組自放療第1日起至放療結束予加味冰硼散漱口液，由黨參15 g、麥冬15 g、五味子3 g、丹參30 g、白及15 g、苦參10 g組成，水煎取汁500 mL，納入冰硼散（每瓶0.6 g，批號170703，搖勻溶化），甘肅省腫瘤醫院中藥房提供并煎制。于晨起、三餐前后、放療前后、睡前含漱，每次10 mL，每日10次，每次漱口5 min，含漱時左右、前后搖擺頭部，并鼓動腮部，使含漱液布滿整個口腔。

?西藥組自放療第1日起至放療結束予常規西藥漱口液（生理鹽水500 mL、維生素B₁₂5 mg、慶大霉素40萬U、利多卡因1 g）^[6]，甘肅省腫瘤醫院西藥房提供。含漱方法、時間同上。

1.5? 觀察指標

1.5.1? 唾液腺功能測定

在放療前、放療中（放療15次）和放療后分別進行唾液腺動態顯像檢查。受試者取仰臥位，頭略向后仰并固定，檢查視野包括唾液腺和甲狀腺。經肘靜脈注射^99mTCO₄^-后，立即進行唾液腺動態顯像，1幀/60 s，連續采集30 min;15 min時，囑受試者舌下含服維生素C（Vit C）片300 mg輔助唾液腺分泌，受試者保持體位，繼續進行圖像采集。顯像后，應用計算機常規感興趣區技術對雙側腮腺、頜下腺及顳部進行勾畫，獲得雙側腮腺、頜下腺時間-放射性曲線，并分析獲得的圖像及曲線。觀察2組唾液腺動態顯像，監測唾液腺功能。腺體攝取指數（UR）=（腺體最大放射性計數-本底放射性計數）÷本底放射性計數。腺體排泄率（SR，%）=（口服Vit C前腺體計數率-口服Vit C后最低計數率）÷口服Vit C前腺體計數率×100%。

1.5.2? 口干癥狀分級

用視覺模擬評分法（VAS）^[7]對患者口干癥狀分級。0級：無口干癥狀;Ⅰ級（輕度）：患者感覺輕微口干，無湯水可進食;Ⅱ級（中度）：患者感覺中度口干，進食常需湯水;Ⅲ級（重度）：患者口干癥狀明顯，常需夜間醒來飲水。

1.5.3 ?安全性評價

觀察2組患者用藥期間是否出現惡心、嘔吐、腹脹腹瀉等不良反應。每周檢測1次血常規、肝腎功能。放療前后監測患者心電圖。

1.6? 統計學方法

采用SPSS17.0統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 2組放療不同時點唾液腺功能比較

放療中和放療后，西藥組腮腺、頜下腺攝取指數及排泄率均較中藥組降低（P<0.05），見表1。

2.2? 2組放療不同時點口干癥狀分級比較

中藥組口干癥狀分級優于西藥組（Z=-2.279，P=0.023）;放療結束時，中藥組口干癥狀分級優于西藥組（Z=-2.328，P=0.020）。見表2。

2.3? 藥物安全性評價

2組治療期間未見惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、貧血及肝、腎、心功能損害及其他不良事件。中藥組、西藥組白細胞減少分別為3、4例。

3? 討論

放射性唾液腺損傷導致的口干是頭頸放療最常見的不良反應之一。其機制包括射線引起DNA鏈可逆或不可逆性損傷、射線與機體水分子相互作用產生的自由基對細胞的損傷及放療直接導致細胞凋亡等^[8-9]，導致腺泡細胞減少、腺體縮小、唾液減少、唾液成分改變、口干和口腔黏膜炎^[10]。

目前，盡管很多醫家在放射性唾液腺損傷的防治方面進行研究，但迄今并未取得較理想進展。Abedi等^[11]通過百里酚處理電離輻射大鼠，發現百里酚能清除自由基，保護唾液腺體細胞，但其對人體的療效、劑量及安全性尚需進一步驗證。有研究運用細胞保護劑（如氨磷汀和毛果蕓香堿）作為放療期間給予的擬副交感神經藥物，但療效不確切，患者仍出現不同程度口干^[12]。有醫家提出通過重新激活內源性干細胞或移植未經照射的干細胞治療，但通過自我復制或祖細胞擴增，唾液腺泡細胞能否在遺傳毒性損傷后再生仍有待確認^[13]。

中醫認為，放療為火熱毒邪?；馃岫拘扒秩肴梭w，與癌毒相結，出現熱毒蘊結，傷津耗氣。目前，中醫治療多以清熱解毒、養陰生津為主。龔添艷^[14]認為，該病由熱盛傷陰導致臟腑氣血功能失調所致，通過自擬方玉液消腫散口服取得了一定療效。陳愛麗等^[15]認為該病的病機以體虛為本，火熱內蘊，運用自擬方劑清熱利咽方含服，使部分患者口干癥狀改善。王記南等^[16]認為，該病由熱毒灼傷人體氣津所致，運用加味增液湯取得較好臨床療效?；馃嵋谆獮轲?，《金匱要略》云：“熱之所過，血為之凝滯?！蓖瑫r，腫瘤晚期患者體質虛弱，氣虛不能行血，更加重血瘀。氣行則血行，氣止則血止。同時，瘀血阻滯，經脈不暢，血溢脈外可致出血。因此，治療兼顧補氣行氣、化瘀止血更切病機。冰硼散出自《外科正宗》，后載入《醫宗金鑒》，被《中華人民共和國藥典》收載。該方由冰片、朱砂、玄明粉、硼砂組成，有清火解毒、祛腐消腫之功^[17]，可對抗射線所致熱毒熾盛。同時，加用黨參、麥冬、五味子、丹參、白及、苦參。其中黨參、麥冬、五味子即生脈飲能益氣養陰生津?，F代藥理研究表明，生脈飲具有較強的抗氧自由基作用^[18]，輻射誘導的唾液腺功能減退很大程度上是由氧自由基產生引起的微血管功能障礙介導^[19]。白及能收斂止血、消腫生肌，對于熱瘀所致出血療效較好，并可明顯縮短出血和凝血時間^[20]。丹參涼血活血、清熱消癰、除煩安神，與白及同用，使止血而不留瘀，兩藥均屬寒涼藥，化瘀止血而不助熱?，F代藥理研究表明，丹參能清除/減少自由基，抑制過氧化反應^[21]，丹參精油具有抗菌作用^[22]?？鄥⒋罂啻蠛?，退熱瀉降，現代藥理研究表明其具有抗炎、鎮靜、升白細胞等作用^[20]。諸藥合用，正中病機。此外，含漱既能保證局部較高的血藥濃度，也可減少胃腸道反應。

綜上所述，加味冰硼散含漱能有效降低頭頸部惡性腫瘤放療患者唾液腺功能的損傷程度，提高其生活質量，且無明顯不良反應。

參考文獻：

[1] VAN LUIJK P， PRINGLE S， DEASY J O， et al. Sparing the region of the salivary gland containing stem cells preserves saliva production after radiotherapy for head and neck cancer[J]. Sci Transl Med，2015，7（305）：305ra147.

[2] ZHANG Q， WEI Y M， QI Y G， et al. Early changes in apparent diffusion coefficient for salivary glands during radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma associated with xerostomia[J]. Korean J Radiol，2018，19（2）：328-333.

[3] 湯釗猷.現代腫瘤學[M].2版.上海：復旦大學出版社，2000：424.

[4] 周清華，孫燕.惡性腫瘤TNM分期[M].7版.天津：天津科技翻譯出版公司，2012：19-62.

[5] 谷銑之.腫瘤放射治療學[M].4版.北京：中國協和醫科大學出版社， 2008：1349.

[6] PAPAS A S， SHERRER Y S， CHARNEY M， et al. Successful treatment of dry mouth and dry eye symptoms in Sj?gren's syndrome patients with oral pilocarpine：A randomized， placebo-controlled， does adjustment study[J]. J Clin Rheumatol Study，2004，10（4）：169-177.

[7] PAI S， CHEZZI E M， SHIP J A. Development of a visual analogue scale questionnaire for subjective assessment of salivary dysfunction[J]. Oral Surg， Oral Med， Oral Pathol， Oral radio， and Endod，2001，91（3）：311-316.

[8] OHNO T， THINH D H， KATO S， et al. Radiotherapy concurrently with weekly cisplatin， followed by adjuvant chemotherapy， for N2-3nasopharyngeal cancer：a multicenter trial of the Forum for Nuclear Cooperation in Asia[J]. J Radiat Res，2013，54（3）：467-473.

[9] ZHANG J X， QIAN D， WANG F W， et al. MicroRNA-29c enhances the sensitivities of human nasopharyngeal carcinoma to cisplatin- based chemotherapy and radiotherapy[J]. Cancer Lett，2013， 329（1）：91-98.

[10] MORGAN-BATHKE M， HARRIS Z I， ARNETT D G， et al. The rapalogue， CCI-779， improves salivary gland function following radiation[J]. PLoS One，2014，9（12）：e113183.

[11] ABEDI S M， YARMAND F， MOTALLEBNEJAD M， et al. Radioprotective effect of thymol against salivary glands dysfunction induced by ionizing radiation in rats[J]. Iran J Pharm Res，2016，15（4）：861-866.

[12] TEYMOORTASH A， PFESTROFF A， WITTIG A， et al. Safety and efficacy of botulinum toxin to preserve gland function after radiotherapy in patients with head and neck cancer：a prospective， randomized， placebo-controlled， double-blinded phase Ⅰ clinical trial[J]. PLoS One，2016，11（3）：e0151316.

[13] EMMERSON E， MAY A J， BERTHOIN L， et al. Salivary glands regenerate after radiation injury through SOX2-mediated secretory cell replacement[J]. EMBO Mol Med，2018，10（3）：e8051.

[14] 龔添艷.玉液消腫散對老年鼻咽鱗癌放療患者唾液腺損傷的治療效果[J].中國老年學雜志，2016，36（8）：1897-1899.

[15] 陳愛麗，邱圣紅，梁志嫻，等.清熱利咽方治療鼻咽癌放療所致口干的效果[J].廣東醫學，2015，36（21）：3398-3399.

[16] 王記南，張健，李修煒.加味增液湯治療鼻咽癌患者放療后口干癥的療效[J].中國衛生標準管理，2015，6（31）：123-125.

[17] 陳偉，路一平.方劑學[M].上海：上海中醫學院出版社，1989：532.

[18] 鐘飛，王曉春，余慶皋，等.生脈飲抗氧自由基作用的研究[J].中國現代醫學雜志，2003，13（10）：74-76，79.

[19] MIZRACHI A， COTRIM A P， KATABI N， et al. Radiation-induced microvascular injury as a mechanism of salivary gland hypofunction and potential target for radioprotectors[J]. Radiat Res，2016，186（2）：189-195.

[20] 高學敏.中藥學[M].北京：中國中醫藥出版社，2007：523.

[21] 韓若東，湯其強，肖晗，等.丹參酮ⅡA對早期腦缺血和腦缺血再灌注損傷的腦保護作用[J].安徽醫科大學學報，2012，47（6）：655-658.

[22] CUI H， ZHANG X， ZHOU H， et al. Antimicrobial activity and mechanisms of Salvia sclarea essential oil[J]. Bot Stud，2015， 56（1）：16.