TACE聯合RFA及125I放射性粒子植入治療巨塊型肝癌的臨床效果

應?；?涂建飛 陳麗 張登科 吳發宗 紀建松

原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的死亡率居全球第三位[1-2]，而中國肝癌患者的年發病例數及死亡病例數均超過全球病例數的50%[3-4]。癌塊直徑10 cm以上的巨塊型肝癌常為單發性癌塊，也可由多個結節匯集而成，多伴有子灶，部分伴有假包膜形成。經皮肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE） 聯合射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）已成為肝癌的主要治療手段[5-6]，但是由于癌塊直徑10 cm以上的肝癌病灶大、不規則或者鄰近肝包膜、膈肌、膽囊及重要血管等位置，導致腫瘤消融不徹底，容易導致病灶復發或遠處轉移。125I放射性粒子植入是腫瘤微創靶向治療技術，近年來應用于HCC，療效肯定[7]。但臨床上鮮見關于原發性肝癌TACE之后序貫RFA和放射性粒子植入的臨床報道，筆者所在的團隊曾發表過病灶直徑在10 cm以下HCC的聯合治療策略[8]，對于RFA之后如何選擇合適的粒子植入患者以及序貫治療的時機仍是值得研究的課題。對于病灶直徑大于10 cm的巨塊型肝癌，治療方案局限，以往多采用TACE治療，但療效欠佳。本研究選取54例病灶直徑大于10 cm的巨塊型HCC患者，通過采用TACE+RFA+125I放射性粒子植入三種治療模式的序貫治療策略，以期探討此種序貫治療策略的臨床效果。

資料與方法

一、一般資料

收集我院2014年1月至2016年12月間收治的癌塊直徑≥10 cm的HCC患者54例。均采用肝癌診斷標準[9]臨床診斷為HCC，不能明確者經肝臟穿刺病理明確。病例入組標準：①符合HCC診斷標準，初治、復治患者均可。②CT圖像上可觀察評價的可測量病灶直徑≥10 cm。③治療前1周內未接受放療、化療、分子靶向治療者。④Child-Pugh評分A級或B級。⑤預計生存期在3個月以上。⑥體力狀況尚好，Karnofsky評分≥70分。⑦病人和家屬知情同意并簽署了知情同意書。病例排除標準：①妊娠、哺乳期婦女或計劃生育的育齡患者。②嚴重心、肝、腎功能不全者。③白細胞＜4.0×109/L或血小板計數＜80×109/L者。④急性感染或慢性感染急性期。⑤甲狀腺功能異常者。⑥有明顯胸、腹水者。⑦精神異?；蛴芯癫∈非也荒茏灾髋浜险?。⑧凝血功能障礙者。根據手術方式分為對照組28例：采用TACE+RFA治療；聯合組26例：采用TACE+RFA+125I放射性粒子植入治療。兩組患者的性別、年齡、病毒標志、肝功能Child-Pugh評分、甲胎蛋白、腫瘤位置及臨床分期等基本臨床特征比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

二、儀器和設備

DSA機、西門子64排CT、美國RITA射頻儀1500型、和佳HGGR-3000型放射性粒子治療計劃系統（three dimensional treatment planning system，TPS）。125I放射性粒子購自天津賽德生物制藥有限公司，粒子源活度 0.7～0.9 mCi，半衰期 59.6 d，平均光子能量28 KeV，組織穿透距離1.7 cm。

三、手術方法

1.TACE術：采用改良Seldinger法經股動脈穿刺插管，選擇腹腔動脈、肝總動脈和腸系膜上動脈造影，了解腫瘤血供及染色情況，采用微導管超選到腫瘤供血動脈，在DSA透視監視下將化療藥物與超液態碘化油混成10～20 ml的混懸液，對供血動脈進行栓塞，然后加用350～560 μm的明膠海綿顆粒進行栓塞。

2.RFA組：于TACE術后1周左右采用CT引導下經皮穿刺RFA進行治療，術前掃描確定穿刺部位及穿刺角度和方向，予局部麻醉后引入消融針，采用7 cm RITA消融針單針進行多點疊加消融治療，尤其對腫瘤病灶碘油沉積欠佳區域。RFA結束時進行針道消融。并于術中、術后監測生命體征。

3.聯合組：于RFA術后1~2周，針對射頻消融不滿意或臨近血管、膽囊、膈頂或肝臟邊緣區域腫塊區域行125I放射性粒子植入術。治療前根據腫瘤的體積及單顆粒子的活度通過TPS系統計算出總放射劑量、粒子的數量及空間位置等參數。同樣在CT精確引導下確定進針位置、路徑及角度，根據TPS計劃系統植入125I粒子，單顆粒子間隔距離0.8~1.5 cm。術后檢查手術環境中有無粒子脫落、丟失，做好粒子使用記錄。

四、療效評估

腫塊影像學的評估標準采用改良的RECIST標準（mRECIST）[10]。術后1個月復查增強CT或者肝臟MRI，觀察治療效果。隨后每2個月進行一次影像學復查，了解病灶復發情況，直至患者死亡或者病灶進展。無進展生存期的終點為此次治療后出現新發病灶、肝外轉移或門脈癌栓的范圍擴大。若患者出現新發病灶則根據其功能狀態評分（PS）標準及病灶情況再次給予TACE或者聯合PFA及粒子治療?？偵嫫诘碾S訪終點為死亡。

表1 兩組患者的基線臨床資料比較

五、統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行分析，病灶平均直徑、年齡用±s表示，兩組間比較用t檢驗；性別、病毒標志、肝功能分級、甲胎蛋白分級、腫瘤臨近結構、腫瘤BCLC分期、療效用例（%）表示，比較用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，行Logrank檢驗分析生存率的差異，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、近期療效

兩組患者均順利完成治療。聯合組的治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組的局部控制率差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組患者的療效對比

二、生存分析

聯合組的中位生存時間11個月，對照組的中位生存時間6個月，但差異無統計學意義（P=0.079），見圖1。聯合組的中位無進展生存期（PFS）為9個月，高于對照組的5個月，差異有統計學意義（P=0.010），見圖 2。

圖1 聯合組與對照組生存曲線圖

三、不良反應

兩組共有16例患者于RFA術中出現重度疼痛，予嗎啡針皮下注射止痛，同時予適當減低射頻溫度后完成RFA術。4例在射頻后出現腹腔積血，

圖2 聯合組與對照組腫瘤無進展生存曲線圖

予止血、補液對癥處理后生命體征平穩。1例出現膽囊炎。1例在射頻后右側出現大量液氣胸，術后呼吸困難，給予置管引流后好轉。研究組有1例患者出現Ⅲ度白細胞減少，予粒細胞集落刺激因子對癥治療后恢復正常。兩組患者均未出現嚴重的心、肝、腎功能損害。

討 論

對于癌塊直徑≥10 cm的肝癌，外科手術切除率低，TACE是無法手術治療肝癌患者的首選姑息性治療方法[11]。但對于體積較大腫瘤病灶或乏血供腫瘤，單純行TACE時常難以完全栓塞，術后碘化油沉積不理想，影響了腫瘤的壞死程度，導致術后腫瘤殘余及復發率較高，常需多次介入治療而導致肝動能損害、肝硬化加重、血管內皮因子高表達致腫瘤侵襲轉移能力增強等。近年來微導管超選技術的精準栓塞、RFA術、放射性粒子植入等治療通過不同的腫瘤滅活機制在一定程度上彌補了TACE的不足。RFA可以抑制和減少腫瘤血管的生成，可以誘導高溫凝固壞死區周邊細胞壞死而擴大消融范圍，是目前治療肝癌最常用的局部消融手段。然而腫瘤病灶的特殊位置、大小及周邊血流的熱沉效應，影響了RFA治療肝癌的總體療效，直徑越大，射頻消融壞死率越低[12]。本研究針對直徑≥10 cm的巨塊型肝癌采用RFA治療，病灶緩解率僅為50.0%，中位PFS為5個月，主要原因是單點射頻治療較難達到完全消融，需多次重疊治療，國外也提出了類似觀點[13]。多面體幾何模型的多針多點布針方案、多極射頻消融術（multipolar radiofrequency ablation，MRFA）等[14]在一定程度上彌補了上述缺陷，但總體仍不能令人滿意。

近年有學者將125I放射性粒子應用于肝臟腫瘤治療，取得了不錯的療效[15]。放射性粒子植入屬于內放射治療，其原理為對不同分裂周期的腫瘤細胞進行不間斷的γ射線照射，使腫瘤細胞的DNA失去增殖能力，而基本不損傷周圍正常組織，具有靶區高劑量、周圍低劑量的特點[16]。腫瘤的治療目前已經進入了綜合治療的時代，Tu等[8]采用了聯合治療的模式，取得了較好的效果。但由于巨塊型肝癌的病灶直徑≥10 cm，腫塊邊界不規則，靠近肝包膜、重要血管、膈頂、膽囊等危險區域，射頻消融常不能徹底使病灶壞死，如何提高患者的預后使其收益，本文探討了一種新的聯合序貫治療模式。

本研究顯示，TACE、RFA之后序貫放射性粒子植入治療，相對于單一治療能延長PFS時間，表明聯合治療策略有效，為巨塊型HCC的治療探索了新方案。作用機制主要是CT引導穿刺實現了穿刺定位的高度準確性以及粒子植入后空間排布與治療計劃的高度一致性，擴大治療范圍，125I粒子的組織滲透力弱，對正常肝組織損傷少，避免出現因大劑量放療造成的肝損傷，且肝癌組織在TACE和RFA后腫瘤的主要血供消失，而周邊部分新生血管形成的狀態使125I粒子更容易發揮殺傷作用，有效地提高了腫瘤治療的有效率，且腫瘤局部控制率也有提高的趨勢。

綜上，TACE、RFA和放射性粒子序貫治療直徑≥10 cm的巨塊型肝癌，在腫瘤無進展生存期、腫瘤緩解率方面較對照組治療具有優勢，實現了化療、消融與局部放療協同作用，不良反應小。但后續仍需要深入研究序貫治療的具體策略和時間節點。