前哨淋巴結宏轉移的早期乳腺癌非前哨淋巴結轉移危險因素分析

張彥收，劉運江

（河北醫科大學第四醫院 乳腺中心，河北 石家莊 050011）

目前，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已成為臨床腋窩淋巴結陰性乳腺癌患者常規腋窩處理方式，若前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）陰性，可以避免腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND），進而減輕腋窩淋巴結清掃術后導致的并發癥[1]。國外研究[2-3]顯示，SLN宏轉移的早期乳腺癌患者中，40%～70%的非前哨淋巴結（nonsentinel lymph node，NSLN）是陰性的，對這部分患者腋窩再次進行清掃是沒有意義的。因此，如果能夠預測SLNB轉移后NSLN狀態，可避免部分患者腋窩淋巴結過度清掃，對減少手術并發癥、提高患者的生活質量意義重大。鑒于目前臨床查體和腋窩的影像學檢查數據在預測腋窩NSLN轉移能力不足，本文回顧性分析了河北醫科大學第四醫院乳腺中心診治的196例SLN宏轉移的早期乳腺癌臨床病理特征資料，旨在探討早期乳腺癌SLN宏轉移中預測NSLN轉移的高危因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月—2016年12月我中心診治的196例SLN宏轉移的無保乳意愿的臨床早期乳腺癌患者。篩選標準：⑴女性患者，術前空芯針穿刺活檢或術中冷凍病理證實為浸潤性乳腺癌；⑵腫瘤直徑≤5 cm，臨床查體及影像學檢查未發現腋窩淋巴結轉移征象；⑶影像學檢查除外肺、肝、骨、腦等臟器的遠處轉移；⑷術前未行新輔助化療、放療，既往無腋窩手術史；⑸SLNB至少發現1枚淋巴結存在宏轉移；⑹全部患者行乳房切除手術，腋窩行淋巴結清掃術。

1.2 SLNB

手術醫師均經過嚴格的學習曲線并熟練掌握SLNB技術。SLN活檢示蹤劑染料使用亞甲藍或納米炭。根據選擇染料的不同，選擇皮內或皮下注射，注射部位選擇乳暈外上1～3個點注射，適當按壓5～10 min后開始手術。游離乳房上皮瓣,皮瓣分離至胸大肌外側緣，平行胸大肌外側緣方向切開脂肪結締組織，探尋染色的淋巴管，沿著染色的淋巴管找到染色淋巴結，檢出所有染色淋巴管進入的第一個染色淋巴結，并對腋窩區域觸診，如有腫大質硬淋巴結也作為SLN行快速冷凍活檢。

1.3 免疫組化檢測

采用免疫組織化學染色方法常規檢測乳腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、Ki-67的表達。ER、PR免疫組織化學檢測的陽性閾值定為≥1%[4-5]。其中HER-2（3+）定義為陽性，HER-2（-）/（+）定義為陰性，HER-2（2+）常規行FISH檢測。Ki-67的表達＞20%定義為高表達。

1.4 統計學處理

所有數據運用SPSS 21.0統計學軟件進行統計分析。組間定量指標的比較采用t檢驗，組間樣本率比較采用χ2或Fisher精確概率法。采用Logistic回歸分析進行多因素分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料與術后病理

196例SLN宏轉移的臨床早期乳腺癌患者平均年齡為（51.09±11.33）歲，腫瘤平均大小為（2.03±0.84）cm。中位SLN個數為4枚，中位陽性SLN數目為1枚（1～5枚）。其中，NSLN無轉移143例（74.5%），NSLN轉移患者53例（25.5%）。術后病理：非特殊類型乳腺癌183例（浸潤性導管癌176例，浸潤性小葉癌4例，浸潤性導管癌合并浸潤性小葉癌3例）；特殊類型乳腺癌13例（浸潤性微乳頭狀癌3例，浸潤性篩狀癌2例，黏液腺癌2例，浸潤性小管癌2例，富于脂質癌、大細胞神經內分泌癌、乳頭狀癌、伴髓樣特征的癌各1例）。

2.2 臨床病理特征與NSLN狀態的關系

根據NSLN是否轉移將196例患者分為NSLN陰性組與NSLN陽性組，分析比較兩組間臨床病理特征：患者年齡、月經、原發腫瘤位置、腫瘤大小、組織學分級、脈管瘤栓、Ki-67表達、分子分型、HER-2表達以及SLN陽性個數。單因素分析結果顯示原發腫瘤大小、SLN陽性個數是NSLN轉移的危險因素（均P＜0.05）（表1）。腫瘤＞2 cm或陽性SLN≥2枚時NSLN轉移的風險較大。將原發腫瘤大小和SLN陽性個數兩項因子納入多因素分析，發現SLN陽性個數≥2枚是NSLN轉移的獨立危險因素（表2）。

表1 NSLN陰性組與陽性組臨床病理特征比較Table 1 Comparison of the clinicopathologic characteristics between NSLN negative group and NSLN positive group

表2 NSLN轉移因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of factors for NSLN metastasis

3 討 論

乳腺癌SLN 1～2枚陽性的腋窩處理意見尚存爭議。2014年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）關于早期乳腺癌患者應用SLN活檢指南中推薦：SLN 1～2個陽性接受保乳手術的早期乳腺癌患者可避免ALND，如果有SLN轉移并行全乳切除術者應接受ALND[5]。實際上，ACOSOG Z0011試驗中1～2枚SLN陽性進行ALND組，僅27.3%的患者NSLN存在轉移[6]，理論上72.7%患者可以避免ALND。AMAROS試驗中cT1-2早期乳腺癌患者中，SLN陽性接受ALND組中僅32.8%患者NSLN存在轉移[7]，68.2%的患者可以豁免ALND。兩項研究中均有大約40%SLN存在微轉移或ITC。IBCSG23-01試驗結果顯示：原發腫瘤小于5 cm、SLN一個或多個淋巴結微轉移灶（≤2 mm），NSLN轉移風險為僅僅為13%[8]。SLN微轉移患者NSLN轉移風險遠低于SLN宏轉移，故本研究未納入SLN微轉移患者。在本研究中，中位SLN個數為4枚，中位陽性SLN數目為1枚（1～5枚），SLN 1～2枚宏轉移臨床早期乳腺癌患者中NSLN無轉移135例（77.1%），盡管本研究入組患者均為SLN宏轉移，但與ACOSOG Z0011、AMAROS試驗研究報道的NSLN轉移率近似。

如何篩選出僅存SLN轉移的患者進而避免腋窩淋巴結清掃是臨床研究熱點。目前關于NSLN轉移高危因素主要集中在原發腫瘤大小、脈管瘤栓、SLN陽性個數、組織學分級、分子亞型等。國外學者建立了SLN陽性、NSLN轉移的預測模型，如美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）模型[9]和斯坦福大學模型（Stanford Online Calculator，SOC）[10]。Celso等[11]應用OSNA技術評價SLN中CK19 mRNA拷貝數來獲取腫瘤總負荷并建立預測模型，幫助制定術中腋窩淋巴結清掃的決策?；诓煌瑖一騾^域的目標人群可能影響預測模型準確性，我國學者對國外模型在國內患者中可行性進行了驗證，曹迎明等[12]在120例SLN陽性乳腺癌患者中驗證了MSKCC和SOC模型，結果顯示皆劣于原始研究。邱鵬飛等[13]通過1227例SLN陽性乳腺癌患者驗證MSKCC模型的可行性，結果顯示MSKCC列線圖的AUC值為0.765，MSKCC列線圖可以較準確地預測NSLN轉移風險?；谥袊橄侔┗颊吲R床特點的預測模型目前尚未建立。學者Zheng等[14]對SLN1-2轉移的臨床早期乳腺癌研究中發現原發腫瘤大小、組織學、HER-2過表達是NSLN轉移的獨立危險因素。楊紅星等[15]研究顯示NSLN轉移的危險因素包括陽性SLN個數≥2枚及脈管浸潤。本研究單因素分析顯示僅原發腫瘤大小、陽性SLN個數是NSLN轉移的高危因素，原發腫瘤≤2 cm組和＞2 cm組NSLN轉移率有統計學差異（分別是21.2%、35.9%，P=0.023），與Pohlodek等[16]報道的腫瘤T分期是影響NSLN轉移的因素一致。進一步多因素回歸分析顯示陽性SLN個數是NSLN轉移的獨立危險因素（P=0.000，OR=2.388），隨著SLN轉移個數的增加，NSLN轉移的風險逐漸升高（1、2、3枚及以上分別是19.8%、31.8%、61.9%）,與崔兆清等[17]報道的陽性SLN個數是影響NSLN轉移的獨立危險因素一致（OR=207.833，95%CI=1.430～30201.980，P=0.036）。Maimaitiaili等[18]研究發現SLN轉移個數、SLN轉移方式（宏轉移、微轉移或孤立腫瘤細胞轉移）、淋巴管浸潤與NSLN轉移相關（P＜0.05），而在多因素分析中，SLN陽性個數是NSLN轉移的最顯著預測因子，當患者存在2或3個危險因素時，NSLN的概率高于美國外科學會腫瘤學組Z0011試驗（27.3%），因此，對部分患者應慎重考慮避免ALND。

僅存在SLN轉移的患者并不能從ALND獲益，這部分患者在早期乳腺癌中占有很大比例（在本研究中占77.1%，135/196），但在臨床處理上此類患者還是大部分接受了ALND，少部分接受了術后腋窩放療。目前正在進行的POSNOC研究入組SLN陽性患者隨機分為臨床觀察組和腋窩淋巴結清掃或腋窩淋巴結放療組，該研究或許能為臨床腋窩處理提供更有力的證據，預計2021年完成。Z0011研究[6]中ALND組和SLNB組患者的10年累積淋巴結復發率分別為0.5%和1.5%（P=0.28），兩組10年累積區域復發率分別為6.2%和5.3%（P=0.36）。AMAROS試驗[19]中位隨訪10年數據顯示，腋窩放療組和ALND組腋窩復發的累積發生率分別為1.82%和0.93%（P=0.365）。10年總體生存率（81.4%～84.6%）和10年遠處復發生存（78.2%～81.7%）均無顯著性差異。上述兩項研究顯示腋窩淋巴結清掃與否，其總生存、無病生存和局部復發率均無顯著差異。究其原因，不排除單純SLN活檢組較低的腋窩復發率可能來自全乳照射野覆蓋一部分低位腋窩淋巴結或腋窩放療對腋窩殘留腫瘤細胞控制，但需要注意的是兩項研究中約70%目標人群本身NSLN就是陰性的，腋窩放療臨床獲益不大。SLN陽性早期乳腺癌腋窩淋巴結處理，應個體化結合其他高危因素，評估腋窩殘留轉移風險，高風險患者慎重考慮豁免ALND。

既往研究[20-22]報道SLN轉移灶大小，是否伴淋巴結囊外侵犯是NSLN轉移的獨立危險因素。但由于本研究病理報告中缺失大部分陽性SLN侵犯大小數據，故沒有納入分析。本研究中脈管瘤栓在NSLN轉移中的作用未能證實。既往研究[23-25]顯示SLN轉移與分子亞型間存在相關性，HER-2過表達型和Luminal B型乳腺癌腋窩淋巴結轉移率較高。但不同分子亞型間乳腺癌NSLN轉移與其是否一致尚無明確結論。崔兆清等[17]研究發現Luminal B型患者發生NSLN轉移的風險高。葉京明等[26]報道SLN陽性的Luminal B型（HER-2陰性）早期乳腺癌，陽性SLN個數與NSLN是否轉移存在相關性，與其它臨床病理因素無關。本研究中Luminal A型NSLN轉移率較高（27.4%），但各亞型間無統計學差異，由于樣本量較小,還需大規模數據進一步研究證實。本研究未發現HER-2狀態、Ki-67表達水平與NSLN轉移的相關性。

本研究存在一些不足之處，入組早期乳腺癌患者較多，cT1病例占60.2%，腋窩NSLN轉移幾率相對較低。入組患者未常規行乳腺核磁共振檢查，病灶數目是否影響NSLN轉移尚不明確。國外SLNB示蹤劑多采用核素結合異硫藍或專利藍染料法，鑒于核素使用可及性，在本研究僅使用了亞甲藍或者納米炭。此外，本研究入組三陰型及HER-2陽性型病例過少，不同分子分型間NSLN轉移是否存在差異尚需進一步擴大樣本數據分析。

SLN宏轉移腋窩最佳的處理方式尚不明確。篩選僅存SLN轉移早期乳腺癌患者，在不影響無病生存率和總生存率的前提下，不進行腋窩淋巴結清掃或放療，仍需大樣本前瞻性臨床研究來證實。本研究結論認為SLN陽性臨床早期乳腺癌，是否清掃腋窩淋巴結，應個體化評估患者腋窩殘留轉移風險，當原發腫瘤＞2 cm或超過2枚SLN宏轉移時，鑒于NSLN轉移風險較高，建議清掃腋窩淋巴結。