斑蝥酸鈉維生素B6治療晚期乳腺癌的療效及對生存質量、安全性的影響

全昌銀，邱小萍，張志強，杜志勇

（1.湖北省宜昌市第一人民醫院 普通外科，湖北 宜昌443000；2.武漢大學基礎醫學院 腫瘤基礎教研室，湖北 武漢430072）

乳腺癌為臨床女性最為常見的惡性腫瘤，在世界范圍內每年新增乳腺癌病例130萬，近年來發病率呈現逐年升高的趨勢，對女性身心健康造成了嚴重的威脅。乳腺癌治療主要以手術為主的綜合治療，通過給予合理的手術、化療、放療、內分泌治療、免疫治療等不同方案，雖然不同方案具有一定效果，但是仍有不少患者出現復發和遠處轉移[1]。中醫學認為本病屬于“乳巖”、“乳疳”疾病范疇，主要是肝氣瘀滯導致脾失健運，痰濁形成，肝腎虧虛造成女性沖任失衡，病程久導致氣滯血瘀形成，經絡阻塞瘀滯在乳房形成乳巖[2]。斑蝥酸鈉維生素B6（sodium canthariate vitamin B6，SCAVB6）為抗腫瘤注射液，主要成分為斑蝥酸鈉、維生素B6。斑蝥酸鈉是單萜烯類斑螯素的半合成衍生物主要提取于斑鰲體內，其分子量小，可影響了細胞RNA和DNA的合成，進而抑制腫瘤細胞的生成與分裂。本研究總結SCAVB6在晚期乳腺癌中的治療效果，以期為臨床提供治療依據，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月—2015年9月湖北省宜昌市第一人民醫院接受SCAVB6治療的晚期乳腺癌患者120例（SCAVB6組）和未接受SCAVB6治療晚期乳腺癌患者60例（對照組），臨床資料均通過回顧患者的病歷記錄和病例報告獲得，患者均為女性。⑴SCAVB6組，年齡35～55歲，平均年齡（42.3±9.8）歲。病程3～12個月（平均6個月）；絕經后36例，絕經前84例；軟組織轉移23例，淋巴結轉移34例，肺轉移6例，肝轉移8例，2個及以上部位轉移11例（含骨轉移患者）。⑵對照組，年齡32～55歲，平均年齡（42.6±9.5）歲。病程3～12個月（平均6個月）；絕經后13例，絕經前47例；軟組織12例，肺部3例，淋巴結14例，肝臟5例，2個及以上部位轉移5例（含骨轉移的患者）。兩組資料經統計學處理，無統計學差異(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準⑴診斷標準參考《中國常見惡性腫瘤診治規范》，均為IV期的晚期乳腺癌患者；⑵女性患者、病理診斷明確；⑶有完整規范的術后病理報告及隨訪資料；⑷KPS評分≥60分；⑸估計生存時間≥3個月。

1.2.2 排除標準⑴合并其他系統嚴重疾病者。⑵未能完成隨訪者；⑶貧血及凝血功能障礙；⑷風濕及免疫系統疾??；⑸嚴重的肝腎功能疾??；⑹甲狀腺功能障礙；⑺ 因其他部位腫瘤進行過放化療治療者。

1.3 治療方法

⑴對照組：給予患者常規化療，采用疏肝化瘀解毒方聯合多西他賽75 mg/m2（浙江海正藥業股份有限公司生產）+表柔比星60 mg/m2（輝瑞制藥(無錫)有限公司）+環磷酰胺75 mg/m2（通化茂祥制藥有限公司）方案化療。⑵SCAVB6組：在對照組基礎上聯合SCAVB6注射液（艾易舒）治療，SCAVB6注射液50 mL+0.9% 250 mL生理鹽水靜脈滴注，1次/d，連續治療14 d。

1.4 結果判斷標準

近期療效參照WHO實體腫瘤病灶變化分級標準，完全緩解（CR）為病灶消失，無新病灶出血，腫瘤標志物下降至正常并維持4周；部分緩解（PR）為1個或多個基線目標病灶最長徑總和減少超過30%及以上并維持4周；進展（PD）為病灶最長徑總和增大超過20%及以上，或出現1個或多個新病灶；穩定（SD）為病灶最長徑總和縮小但為達到PR，或增大但未達到PD[3]。有效=CR+PR。生活質量評價依據KPS評分：KPS評分在治療后提高≥10分評價為改善，KPS評分在治療后提高或下降范圍在10分以內評價為穩定，KPS評分在治療后下降＞10分為下降。毒副反應標準依據世界衛生組織（WHO）毒副反應分級標準。

1.5 統計學處理

數據描述采用均數±標準差（±s）或者百分率（%），數據分析采用t檢驗或者χ2檢驗；P＜0.05差異有統計學差異。

2 結 果

2.1 SCAVB6組與對照組近期療效分析

SCAVB6組與對照組近期療效，總有效率分別為61.67%和41.67%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組近期療效情況比較[n（%）]

2.2 兩組生活質量情況比較

SCAVB6組的生活質量改善率為48.83%,對照組為25.00%，兩組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組不良反應情況比較

SCAVB6組白細胞下降、惡心嘔吐、血小板下降、食欲下降、骨髓抑制的總發生率低于對照組，其中SCAVB6組白細胞下降和骨髓抑制III～IV度發生率顯著低于對照組（P=0.00）（表3）。

表2 兩組生活質量情況比較[n（%）]

表3 兩組不良反應情況比較

2.4 隨訪結局比較

隨訪36個月，SCAVB6組失訪5例，對照組失訪6例；SCAVB6組生存率50.83%（61/120），對照組的生存率為41.67%（25/60）；生存時間兩組比較，無統計學意義[Log Rank（Mantel-Cox）=2.948，P=0.086＞0.05]（圖1）。

圖1 SCAVB6組與照組的生存時間函數圖

3 討 論

近年來乳腺癌在部分發達城市已躍居女性惡性腫瘤首位，隨著我國人群生活水平提升和生活方式的改變乳腺癌發病率呈現升高的趨勢，嚴重的威脅了女性身心健康。乳腺癌根治方法仍為采取手術治療，但是多數患者就診時已經失去手術機會，因此近年來通過聯合化療可以明顯提升質量效果，包括以紫杉類藥物為主的綜合方案進行治療[4]?；瘜W藥物應用在乳腺癌中可以抑制腫瘤復發和轉移，但是同時會殺傷人體正常細胞，毒副作用明顯，因此在患者接受化療后生活質量不理想，導致化療方案不能如期進行[5]。中醫藥治療屬于我國特有的補充替代治療方法，在改善患者臨床癥狀方面效果顯著，且毒副作用很小，患者整體狀態良好，既可以針對局部病變開展治療，又可防止復發轉移，同時能提高患者全身情況和免疫功能，以及增強化療的抑瘤作用[6]。中醫學認為本病屬于“乳巖”范疇，病機為正虛邪實，乳巖性質為本虛標實，標為氣滯血瘀，實為正氣虧虛，沖任失衡[7]。本病病位在乳腺，與肝、脾、腎三臟密關系密切，肝腎不足會造成沖任失養，患者氣血不通暢，經絡阻塞，同時情志內傷，肝脾郁結是基本致病因素，肝郁則不能條達，脾虛則運化失司，痰濁形成凝結在乳中則成巖[8-9]。肝氣郁結，經絡瘀阻是關鍵病理變化，肝氣郁結造成了人體氣機阻滯，血行不通，造成經絡阻塞；乳腺癌最直接的病理產物為痰濁和瘀血，多種致病因素相互作用，患者臟腑失衡，病理產物聚結，日久產生癌毒，發生腫瘤[10-12]。

我院在西醫常規治療基礎上聯合中藥SCAVB6進行治療，該藥物由中藥斑蝥中提取活性成分，斑蝥為芫菁科昆蟲南方大斑蝥或者黃黑小斑蝥干燥全蟲，主要的活性成分為斑蝥素，斑蝥酸鈉為斑蝥素通過氫氧化鈉水解而成，一方面能夠抑制核酸代謝過程，減少了腫瘤細胞對于氨基酸攝入的過程，因此可以阻礙蛋白質合成[13-15]；另一方面SCAVB6會造成細胞線粒體膜通透性降低，導致氧化磷酸過程加劇，對惡性腫瘤細胞代謝能力產生影響，控制并緩解惡性腫瘤進展[16]；此外動物研究證實，斑蝥酸鈉能夠提升小鼠體內過氧化氫酶活性，改善小鼠能力代謝，降低了惡性腫瘤毒素水平，在顯微鏡下進行觀察發現斑蝥酸鈉能夠直接進入到小鼠腹水模型體內的肝癌細胞核，對于腫瘤細胞產生直接殺傷作用[17-18]。本研究使用的斑蝥酸鈉維生素B6是將斑蝥酸鈉與維生素B6進行了合成，既可以增強抗腫瘤活性，同時降低了毒性以及對患者泌尿系統的刺激性，而且維生素B6具有止嘔效果，而且可以協同協同斑蝥酸鈉升高白細胞水平的作用[11,19]。本研究顯示，SCAVB6組與對照組近期療效，總有效率分別為61.67%、41.67%，差異有統計學意義，說明聯合SCAVB6治療乳腺癌可以提升近期治療效果。SCAVB6組與對照組生活質量比較，改善率分別為48.83%、25.00%，表明聯合SCAVB6 治療乳腺癌可以改善患者生活質量。同時SCAVB6白細胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、食欲下降等不良反應發生率治療組均低于對照組，表明聯合SCAVB6 應用在乳腺癌治療中可以減輕化療毒副作用。本資料結果證實了SCAVB6應用在晚期乳腺癌的療效，發揮了中醫增效減毒作用，為臨床尋找更為可靠地乳腺癌綜合治療方案提供了依據，但是本研究屬于回顧性分析，納入患者數量有限，未能開展遠期隨訪研究，因此還有待于進一步開展多中心、大樣本量、隨機對照試驗深入分析。

綜上所述，SCAVB6治療能明顯增加乳腺癌治療療效，提高患者的生活質量改善率，降低不良反應的發生。