膽道支架植入聯合膽管腔內灌注化療在晚期肝外膽管癌中的應用

胡小四，龐 青，劉會春，周 磊，金 浩，王 勇，滿忠然

肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，EHCC)早期診斷率較低，手術可切除率僅為20%～35%[1-2]。近年來，膽道引流及膽道支架植入術因可顯著解除膽管癌病人膽道梗阻癥狀、改善病人生存狀況，已被國內外部分學者應用于晚期EHCC的治療[3-4]?；熓峭砥贓HCC的重要治療方法，然而整體療效較差[5-6]。與靜脈內途徑相比，增加腫瘤組織中化學治療藥物的濃度可具有抗腫瘤作用。腔內給藥途徑將藥物直接遞送至腫瘤組織，從而起到抗腫瘤的作用。多項臨床研究已經證實，腔內灌注化療在卵巢癌伴胸膜轉移、尿道上皮癌、結直腸癌腹膜轉移、膠質母細胞瘤、惡性胸腹水等多種腫瘤的治療應用中安全、有效[7-12]。部分學者曾對EHCC病人行經皮經肝腔內灌注化療的治療嘗試，發現可取得較好的臨床效果，且對肝臟和膽道的損傷程度較低[13]，但其療效仍需要更多的臨床研究加以驗證。本中心自2012年1月起對晚期EHCC病人行經皮經肝膽道支架置入(PTBS)治療，并根據病人意愿聯合或不聯合125I腔內照射，取得了令人滿意的療效[14-16]。然而，有些病人并不愿接受125I粒子置入。我們根據病人及家屬意愿，對部分病人采用了PTBS聯合5-氟脲嘧啶(5-Fu)和絲裂霉素腔內灌注化療，并與單純行PTBS治療的晚期EHCC病人的臨床資料作一對比分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月至2017年4月在我科住院的晚期EHCC病人資料。納入標準：(1)經病理和/或臨床診斷為肝門部膽管癌(HCCA)或遠端膽管癌(DCCA)；(2)術前評估腫瘤不可切除的晚期膽管癌者；(3)接受PTBS但不愿意進一步接受125I粒子置入治療；(4)肝內膽管擴張≥4 mm。排除標準：(1)良性膽道狹窄；(2)既往因EHCC接受過手術、內鏡下支架植入或全身化療等治療；(3)既往接受過PTBS聯合腔內放療、全身放化療等；(4)凝血功能顯著異常；(5)肝腎功能衰竭者；(6)腫瘤已腹腔廣泛轉移失去治療意義者；(7)處于終末期而無法耐受該手術者；(8)隨訪等資料不完整。最終，共納入86例病人，其中，PTBS組71例，PTBS+腔內灌注化療組15例。本研究遵守赫爾辛基宣言[17]，并通過了我院倫理委員會的批準。

1.2 主要設備及材料 (1)數字減影血管造影(DSA)設備購自美國GE公司，型號為Innova3100。(2)膽道支架購自南京微創醫療科技有限公司，是一種帶有編織支架的鎳鈦形狀記憶合金材料。術中根據膽道病變情況選擇相應的規格(8 mm×40 mm，8 mm×60 mm，8 mm×80 mm，8 mm×100 mm，10 mm×40 mm，10 mm×60 mm，10 mm×80 mm，10 mm×100 mm)；(3)超滑導絲和間隔導管均購自日本Terumo公司；(4)柱狀擴張球囊購自瑞士百多力公司；(5)碘佛醇(規格：50 mL/33.9 g，每毫升含320 mg碘)(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)。

1.3 操作方法 (1)術前準備：病人入院后完善血常規、生化常規、凝血功能、腫瘤指標、肝膽胰脾彩超、MRCP和MDCT等檢查，評估病人的一般狀態、膽道梗阻情況、腫瘤部位及范圍等；排除手術禁忌后，制定手術方案，同時告知病人及家屬后簽署知情同意書。(2)手術方法：病人術前如有梗阻性黃疸、膽道感染等表現，均先在B超引導下行PTCD術。若病人一般情況良好，且無膽道出血等并發癥，于PTCD術后5～7 d后在DSA下行PTBS術(見圖1)。手術步驟：病人平臥于DSA操作臺上，經PTCD管注入稀釋的碘佛醇進行造影，顯示膽道狹窄的部位及膽管擴張情況(見圖1A)；經PTCD管置入導絲后置換外鞘管，然后置入單彎造影導管，配合造影導管調整導絲越過梗阻部位進入十二指腸(見圖1B)；進一步造影并測量梗阻段長度及寬度(見圖1C)，根據梗阻情況選擇合適規格的膽道支架沿導絲植入梗阻位置(見圖1D)；循導絲再次置入合適型號的外引流導管(PTCD管)，外周固定，外接抗反流引流袋。(4)膽管腔內灌注化療：5-Fu 1 000 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，聯合絲裂霉素6 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，每種藥物經PTCD導管緩慢滴注3～4 h，每2周1次，共6～8次。

1.4 術后處理、資料收集及隨訪 術后常規使用抗生素預防感染、生長抑素、保肝、止血等對癥治療；術后1 h及次日早晨6時急查血淀粉酶，次日早晨復查血常規、生化常規，并密切觀察病人術后并發癥的情況。術后2～3 d如病人無畏寒、發熱、腹痛、腹脹等不適，且引流液<100 mL/d，即關閉外引流管。收集病人的年齡、性別、腫瘤部位和相關實驗室檢查結果，包括血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷酰轉肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、CA19-9及癌胚抗原(CEA)等。

2組病人均隨訪至2017年9月或至病人死亡。隨訪內容包括：術后1、3及6月復查生化常規、腫瘤指標、腹部彩超、腹部立位平片；觀察術后1、3及6月血清中ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP及ALB水平的變化；每3月復查一次薄層CT，隨訪中有異常情況或并發癥的發生，則及時處理。

1.5 統計學方法 采用t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗、單因素方差分析、Kaplan-Meier(KM)生存曲線、log-rank檢驗及多因素Cox回歸模型。

2 結果

2.1 2組基線資料比較 PTBS組共71例，其中男43例，女38例；HCCA 44例，DCCA 27例。PTBS+腔內灌注化療組共15例，其中男10例，女5例；HCCA 11例，DCCA 4例。2組之間性別、年齡、腫瘤部位、CA19-9、CEA、ALB及TBIL水平差異均無統計學意義(P>0.05)；與PTBS組相比，PTBS+腔內灌注化療組病人有較高的術前ALT、AST、ALP及GGT(P<0.05)(見表1)。

表1 病人基線資料比較

△示t值； ▲示χ2值

2.2 2組臨床療效比較 2組病人的臨床癥狀(如皮膚瘙癢、發熱等)均有不同程度的改善。與術前相比，PTBS組病人術后1月、3月及6月血清中ALT、AST及TBIL水平均有不同程度的降低(P<0.05)，病人術后ALB水平的變化不明顯(P>0.05)；與術前相比，PTBS+腔內灌注化療組病人術后1月、3月及6月血清中ALT、AST及TBIL水平均有不同程度的降低(P<0.05)，且下降趨勢比PTBS組更為顯著；與術前相比，PTBS+腔內灌注化療組病人術后1個月、3個月及6個月血清中ALB水平明顯增加(P<0.05)(見表2)。

2.3 2組并發癥及支架通暢情況 PTBS組病人術后總體并發癥發生率為12.7%(9/71)，其中6例出現高淀粉酶血癥；有3例出現膽道感染，無其他嚴重并發癥及圍手術期死亡。PTBS+腔內灌注化療組病人術后總體并發癥發生率為13.3%(2/15)，均為高淀粉酶血癥，沒有其他嚴重并發癥，未發現由灌注化療引起的相關并發癥如腸黏膜損傷、腸功能紊亂等，無圍手術期死亡。2組術后并發癥的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

PTBS組術后共有25例(35.2%)病人發生膽道再次梗阻；PTBS+腔內灌注化療組術后3例(20.0%)病人發生膽道再次梗阻。聯合腔內灌注化療降低了膽道再梗阻發生的風險，但2組間的差異無統計學意義(χ2=1.30，P>0.05)。

2.4 2組病人總體生存的對比 隨訪病人至2017年9月或至病人死亡。結果顯示，PTBS 組病人生存時間中位數為7(四分位數間距：4～10)個月，半年生存率為54.5%，1年生存率為11.3%；PTBS+腔內灌注化療組病人生存時間中位數為10(四分位數間距：7～14)個月，半年生存率為86.7%，1年生存率為37.5%；log-rank檢驗提示2組之間總生存時間(OS)差異有統計學意義(χ2=6.27，P<0.05)。

單因素分析表明，術前CA19-9及治療方式是病人術后OS的主要影響因素(見表3)。隨后，上述兩個因素進入Cox多因素回歸模型，結果表明接受PTBS+腔內灌注化療和CA19-9(P<0.05

3 討論

EHCC是一種源自膽管上皮細胞的高度惡性腫瘤，因其發病隱匿且缺乏特異性篩查手段，多數病人就醫時已失去根治性手術治療機會。目前，晚期膽管癌的主要姑息性治療方法有：姑息性手術、經內鏡治療、經皮穿刺治療以及聯合射頻消融、介入、化療、內放射、外放射、分子靶向治療等[18]。

表2 2組病人術后主要生化指標的變化情況

與術前比較*P<0.05；與術后1月比較■P<0.05；與術后3月比較#P<0.05

表3 影響病人術后OS的單因素和多因素分析

經PTCD途徑的膽道引流可緩解膽道梗阻、減輕膽道炎癥及改善病人的生存狀況[19-20]。此外，在PTCD基礎上可同時給予化療、放療、獲取標本活檢等操作或治療。PTBS是惡性梗阻性黃疸病人非手術治療的有效手段，其具有恢復生理膽汁引流以減少膽汁及電解質等流失、手術創傷小及適應證廣等特點[21]，然而，單純的支架置入并不能抑制腫瘤的生長，且支架再次狹窄或堵塞亦是影響病人預后的高危因素[22]。腔內灌注化療目前常應用于惡性胸水、惡性腹水等。對于EHCC，腔內灌注化療相關的報道較少。而腔內灌注化療一般選用經典的、局部刺激小、抗腫瘤效果好、腔內注藥后曲線下面積高于血漿的藥物。目前使用較多的有順鉑、氟脲嘧啶、絲裂霉素、阿霉素、吉西他濱、長春瑞濱等。這些藥物可通過降低CD4+CD25+調節性T細胞的水平和改善免疫抑制狀態來抑制腫瘤的進展[23]。

在本中心，無手術指征的晚期EHCC病人常規行PTBS治療，并同時行腔內125I放療。然而，部分病人因各種原因不愿接受125I粒子置入。5-Fu是S期特異性廣譜抗腫瘤藥物，其可干擾腫瘤細胞中蛋白質的合成，從而對腫瘤細胞起到毒性和殺傷作用。絲裂霉素可以解聚細胞DNA，阻斷DNA復制，從而抑制腫瘤細胞分裂。兩者的聯合使用可通過促進細胞凋亡、抑制細胞增殖、促進腫瘤細胞自噬從而取得較好的抗腫瘤作用[24]?；诖?，我們嘗試經PTCD管灌注5-Fu和絲裂霉素以改善病人的預后。

本研究結果表明，與單純PTBS相比，PTBS聯合腔內灌注化療降低了膽道支架再梗阻的風險，說明膽管腔內灌注化療對癌腫的腔內生長可起到一定的抑制作用。2組再梗阻率差異無統計學意義可能和納入的病例數量過少有關。同時，由于PTBS聯合腔內灌注化療組較低的再梗阻率，該組病人術后血清中ALB水平增加更為明顯，間接反映出改組病人更佳的生活質量。此外，聯合腔內灌注化療可將病人的生存時間從7個月延長至10個月，從而為晚期EHCC病人尋求更全面的治療機會。當然，在化療方案的選擇上還需要進一步聯合腫瘤內科及病理科等相關科室制定個性化的化療方案，以期取得更佳的治療效果。由于灌注的化療藥物會迅速進入腸道，且化療藥物對腸道黏膜和功能可能有影響，我們在本研究中對藥物的灌注速度進行了嚴格控制(持續3～4 h)，未發現灌注化療藥物相關的并發癥，提示該腔內灌注化療方法安全、有效。因本研究為回顧性研究且樣本量較小，且聯合腔內灌注化療組治療前ALT、AST、ALP、GGT水平顯著高于單純PTBS組，可能對研究結果有影響，具體結論仍需進一步臨床研究分析。

綜上所述，與單純PTBS相比，PTBS聯合膽管腔內灌注化療可獲得更佳治療效果。具體化療方案可根據個體差異性而適時調整，MDT模式是最終趨勢?？偟膩碚f，該方法值得臨床進一步研究與探索。