單側非微小甲狀腺乳頭狀癌雙側中央區淋巴結清掃的臨床意義

張紅梅，吳 波，劉 芮，尹樂平，黃友金

(1.成都市郫都區人民醫院外四科，四川 成都 611730；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院甲狀腺血管外科，四川 成都 610072)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)占甲狀腺腫瘤的80%～90%[1，3]，其術后10年存活率達85%以上[2，3]。然而，殘留的頸部轉移淋巴結往往是導致腫瘤復發的直接原因，因此術中淋巴結清掃十分關鍵。目前，對伴有頸部淋巴結轉移的cN1患者常規行患側中央區淋巴結清掃已成共識[1，2]，但對單側PTC是否需要行對側預防性清掃尚存爭議。本文對非微小單側PTC行預防性對側中央區淋巴結清掃進行研究，探討對側中央區淋巴結轉移的影響因素和預防性雙側中央區淋巴結清掃的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2018年12月兩家醫院行手術治療的甲狀腺乳頭狀癌患者123例。納入標準：①既往無甲狀腺手術史；②術中冰凍病檢及術后石蠟切片結果均證實為甲狀腺乳頭狀癌；③腫瘤位于一側甲狀腺，且腫瘤直徑>1.0 cm，即非微小單側PTC；④所有患者均行甲狀腺全切+雙側中央區淋巴結清掃，同時行同側功能性頸側區淋巴結清掃；⑤術前患者均經體格檢查及影像學檢查，符合頸淋巴結陰性臨床評價標準[5]；⑥所有患者術前均行甲狀腺功能檢測、頸部彩超、胸片、喉鏡檢查、血液生化、臨床體檢等，且術前檢測血清鈣和甲狀旁腺激素均在正常范圍。排除標準：①病理證實侵犯肌肉、神經或血管；②存在遠端轉移；③復發或二次手術病例；④曾患過其它腫瘤并經過相關治療者。男26例，女97例，年齡19～64歲，中位年齡41.7歲，腫瘤最大直徑4.3 cm，平均直徑2.2 cm。

1.2 手術方法頸部淋巴結分區參考現行的ATA國際頸部六區分區法[6，7]。所有患者均由手術經驗豐富的醫師主刀，在全身麻醉下進行手術，術中對病變側葉切除后常規送檢術中快速冰凍病檢，證實為乳頭狀癌后再進一步手術。所有證實為甲狀腺乳頭狀癌的患者均行甲狀腺全切加雙側中央區淋巴結清掃加同側功能性頸側區淋巴結清掃。手術經過：術中顯露患側腺體后，于患側甲狀腺上極和下極各選擇一點，避開病灶部位，分別注入適量納米碳混懸劑，電刀燒灼針眼，避免納米碳混懸劑由針眼污染視野。待顯影后，再行甲狀腺切除。沿喉返神經周圍清掃氣管食管溝及氣管前胸腺水平以上的淋巴結脂肪組織，即Ⅵ區中央區淋巴結。將切口向腫瘤側胸鎖乳突處延伸呈L型切口，行頸側區Ⅱ～Ⅴ區淋巴結清掃。術中常規顯露雙側喉返神經，仔細辨認甲狀旁腺，可疑甲狀旁腺結節者送術中快速冰凍病檢，若證實為甲狀旁腺，則常規切碎后移植于胸鎖乳突肌內。所有病例均未預防性補充鈣劑，當患者出現低鈣血癥時，口服或靜脈補充鈣劑。

1.3 觀察指標觀察術后出血，喉返神經損傷情況，發生低血甲狀旁腺素、低血鈣及面部、四肢麻木或抽搐等低鈣血癥的發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0軟件分析數據。計數資料比較采用卡方檢驗；影響因素分析采用Logistic回歸分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理結果123例患者中，發生同側中央區淋巴結轉移77例(62.6%)，對側中央區淋巴結轉移49例(39.8%)，其中雙側中央區淋巴結轉移45例(36.6%)，同側轉移而對側未轉移32例(26.0%)，對側中央區淋巴結跳躍轉移4例(3.3%)，發生同側頸側區淋巴結轉移53例(43.1%)。

2.2 對側中央區淋巴結轉移與臨床因素的關聯性分析由表1可見，對側中央區淋巴結轉移與患者年齡、原發腫瘤最大徑、患側中央區淋巴結轉移、患側頸側區淋巴結轉移存在關聯性(P< 0.05)。

表1 對側中央區淋巴結轉移與臨床因素的關聯性分析

2.3 對側中央區淋巴結轉移的影響因素分析腫瘤直徑、患側中央區淋巴結轉移、頸側區淋巴結轉移是對側淋巴結轉移的獨立危險因素(P< 0.05)，見表2。

表2 對側中央區淋巴結轉移的影響因素分析

2.4 手術并發癥情況本組123例患者中，無術中術后大出血及死亡病例；2例患者出現術后低鈣性手足麻木，予以靜脈滴注及口服補鈣制劑治療，1周后癥狀好轉，順利恢復出院，均為暫時性甲狀旁腺功能低下，未發生永久性甲狀旁腺功能低下和喉返神經損傷；2例出現切口感染，給予抗炎、換藥治療后切口愈合佳；未出現乳糜漏、氣胸、胸腔積液及聲音嘶啞、飲水嗆咳。

3 討論

據文獻報道，20%～90%的患者在確診時即存在頸部淋巴結轉移，且多發生于中央區淋巴結，頸部淋巴結轉移是復發率增加和生存率降低的危險因素[8，9]，28%～33%的患者在術前影像學和術中檢查時未發現頸部淋巴結轉移，而在預防性中央區淋巴結清掃后得到證實，并由此改變了PTC的分期和術后的治療方案[10]。因此，甲狀腺癌頸部淋巴結轉移是決定腫瘤分期、手術方案及術后進一步治療的關鍵因素，但頸部淋巴結轉移的術前準確診斷仍較困難，存在不確定性或漏診率。若基于現有甲狀腺癌的淋巴結轉移危險因素影響研究，并在術前加以預測和評估，將可為甲狀腺癌的診療提供更加科學合理的方案。

本研究中，患側中央區淋巴結轉移率為62.6%(77/123)，對側中央區淋巴結轉移率為39.8%(49/123)，雙側中央區淋巴結轉移率為36.6%(45/123)；發生患側中央區淋巴結轉移的患者中其對側中央區淋巴結陽性率則達58.4%(45/77)。研究認為甲狀腺乳頭狀癌的頸部淋巴結轉移率高低與其轉移方式密切相關，且按照分區模式進行轉移[11]，即先中央區，后同側頸側區，最后對側頸側區。中央區淋巴結往往是甲狀腺癌最常見且最先轉移的區域，也是頸部淋巴結轉移的第一站，而且由于雙側中央區淋巴結之間存在著交通支，患側中央區淋巴結的轉移同樣可導致對側中央區淋巴結的轉移[11]。本研究中，發生同側頸側區轉移的患者中其中央區淋巴結陽性率達60.3%，也可佐證上述轉移模式和路徑。本研究中4例發生跳躍轉移，僅占3.3%(4/123)，Machens等[12]的觀點認為跳躍式轉移只是一種低概率轉移的副現象。

在影響中央區淋巴結發生對側轉移的臨床因素方面，本研究結果顯示，對側轉移與患者的年齡、原發腫瘤最大徑、患側中央區淋巴結轉移、患側頸側區淋巴結轉移相關；腫瘤直徑、患側中央區轉移和頸側區轉移是其獨立的危險因素。從OR值來看，其影響程度依次為患側轉移(OR=4.604)、頸側區轉移(OR=4.491)和腫瘤直徑(OR=3.277)，即出現頸側區轉移的患者其對側中央區轉移的風險概率是未出現頸側區轉移的4.604倍、出現患側中央區轉移的患者其對側中央區轉移的風險概率是未出現患側轉移的4.491倍，腫瘤直徑大于2 cm的患者其對側中央區轉移的風險概率是小于2 cm的3.277倍。Shaha[8]、劉文等的[13]研究結果與本研究結果一致。以往頸側區淋巴結轉移作為對側中央區淋巴結轉移的研究相對較少，Koo等[14]研究指出，頸側區淋巴結轉移也是對側中央區淋巴結轉移的高危因素。從本研究中，也可得到類似結論。進一步從本研究的統計結果看，無論是從頸側區的淋巴結轉移率，還是從頸部淋巴結轉移規律而言，當出現頸側區淋巴結轉移時，都不可忽視對側中央區發生轉移的風險。

另一方面，當前臨床上對是否有必要進行對側預防性清掃的爭議一個主要原因就是雙側中央區淋巴結清掃的并發癥[2]。從雙側中央區淋巴結清掃的術后并發癥角度來評估對側預防性清掃的臨床必要性而言，在所有并發癥中，最容易發生的是甲狀旁腺損傷引起的低血鈣癥和喉返神經損傷。據文獻統計，暫時性和永久性低鈣血癥發生率約為26%～45%和1.6%～2.7%，Kim等[15]的研究結果為術后暫時性低鈣血癥發生率為9.2%，永久性低血鈣癥的發生率分別0.5%，喉返神經損傷率則在1%～7%。Chae等[16]研究表明，單側與雙側中央區淋巴結清掃導致的喉返神經損傷率之間的差異無統計學意義。結合本研究，僅2例患者發生術后低血鈣表現，且為暫時性甲狀旁腺損傷，與上述報道結論基本一致。在本研究中，行甲狀腺全切時，通過術中冰凍病檢和示蹤劑技術，準確辨認甲狀旁腺，發現損失術中及時補救，有效規避了因甲狀旁腺損失導致的甲狀旁腺功能減退風險。另外通過常規顯露雙側喉返神經和精細操作，盡可能保護好喉返神經。另外，手術的并發癥與手術方式、醫師的操作技能及手術經驗密切相關。再者，若在首次手術時行預防性清掃，可避免因淋巴結漏掃后二次手術瘢痕粘連，解剖結構不清等造成的傷害，將明顯降低手術并發癥的發生率，且行雙側清掃后，有助于對腫瘤進行正確的TNM分期，對患者的治療方案、隨訪方案及評估術后復發風險等更為準確，改善預后[17，18]。

綜合上述中央區淋巴結的轉移率、轉移方式、臨床危險因素及術后并發癥方面分析，結合本研究成果，認為單側非微小甲狀腺乳頭狀癌的對側轉移率不容忽視，當伴有臨床高風險因素(比如腫瘤直徑大于2 cm、患側中央區轉移或頸側區轉移時)行對側預防性清掃，將對降低因對側淋巴結轉移帶來的復發和再手術風險有利，只要術者精細操作，規范操作，并發癥亦可有效避免。