藥物性肝損傷的診斷和鑒別診斷：實踐中的挑戰*

茅益民

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所上海市脂肪性肝病診治研究中心(200001)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是臨床上不明原因肝損傷/肝病的重要原因，其臨床表型復雜，涵蓋了目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型以及一些特殊表型。DILI肝臟損傷較輕者可僅表現為無癥狀的肝酶升高，重者則可引起急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，可致死或須接受肝移植治療[1-3]。在歐美國家，DILI尤其是過量服用對乙酰氨基酚已成為ALF最主要的病因。早期識別、診斷DILI，準確評估肝損傷嚴重程度并采取合理措施，對于防止疾病進展、改善不良預后至關重要。

近年美國、中國和歐洲陸續發布了DILI臨床實踐指南[3-5]，這對于規范臨床診療、為DILI患者提供最佳管理措施具有重要意義。然而，目前尚無診斷DILI的特異性生物學標志物，且缺乏高循證醫學證據等級的研究，DILI的臨床診斷和鑒別診斷仍面臨重大挑戰。

一、關于DILI診斷時的肝臟生化閾值

目前國際上已建議在DILI診斷時提高肝臟生化閾值。歐洲肝臟研究學會(EASL)2019年發布的臨床實踐指南明確提出，DILI診斷的肝臟生化閾值需達到下述標準之一：①ALT≥5×正常上限(ULN)；②堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN [伴隨γ-谷氨酰轉移酶(GGT)升高并排除骨骼疾病引起的ALP升高]；或③ALT≥3×ULN，同時總膽紅素(TBil)≥2×ULN。對于藥物治療前即存在肝臟生化異常的患者，以DILI發病前的平均基線值替代ULN[5]。

建議提高DILI診斷時的肝臟生化閾值，系基于目前普遍接受的觀點：由于鑒別診斷困難，藥物引起的適應性、可逆性肝酶升高或原有基礎肝臟疾病(如脂肪肝)等導致的肝酶輕微升高不應歸類為DILI。當然，后者本不應被歸類為DILI。對于前者，則應關注更多的問題：①對特異質型DILI而言，不同人群對相同藥物產生的反應并不相同，某些人群可適應此種損傷，因此盡管某種藥物導致的可適應的損傷在多數情況下即使不給予干預措施預后也較好，但其本質上還是反映了不同人群對藥物反應的差異；②對于已排除其他病因，且因果關系評估顯示確實很可能是藥物引起的低于上述生化閾值的肝損傷證據，在臨床實踐中應如何診斷；③對于藥物引起的一些特殊的肝損傷表型，如脂肪肝、肝纖維化等，其肝臟生化閾值可能無法達到上述標準，機械地應用標準可能會造成漏診或誤診。因此，對于目前提出的DILI診斷時的肝臟生化閾值，尚有一些問題需要闡明。

二、關于因果關系評估

對于肝損傷或肝病證據明確的患者，因果關系評估是最終建立DILI診斷的重要步驟。目前，Roussel Uclaf因果關系評估(Roussel Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM)量表(表1)已被各大指南推薦為臨床實踐中評估肝損傷與可疑藥物之間因果關系的標準方法。該量表包含7個部分(用藥至發病時間、病程、危險因素、伴隨用藥、除外其他肝損傷原因、藥物既往肝損傷信息、再用藥反應)，并將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級：極可能(highly probable)，>8分；很可能(probable)，6～8分；可能(possible)，3～5分；不太可能(un-likely)，1～2分；可排除(excluded)，≤0分[6-7]。盡管該量表為評估肝損傷與可疑藥物之間的因果關系提供了指導性的框架意見，但由于其自身的局限性且可靠性較低，在復雜的臨床場景中，機械地應用此量表診斷DILI同樣會造成漏診或誤診。在一項評估RUCAM量表用于診斷DILI的研究[8]中，對于確診DILI患者，同一專家間隔至少5個月的二次評分重測信度僅為54%。因此，盡管得到各大指南推薦，RUCAM量表仍無法滿足所有臨床需求，對其作進一步修訂或開發新的量表應提上議事日程。

美國藥物性肝損傷協作網絡(DILIN)采用的結構性專家意見(structured expert opinion process, SEOP)或可克服RUCAM量表的局限性，被一些學者認為是評估肝損傷與可疑藥物之間因果關系的金標準[9]。但該方法流程復雜且至少需3名專家進行評估，在臨床實踐中不具有可操作性，而可能更適用于針對DILI的臨床研究。

表1 RUCAM因果關系評估量表

續表1 RUCAM因果關系評估量表

3. 危險因素乙醇乙醇或妊娠(任意一種)計分○飲酒或妊娠有有+1無無0○年齡≥55歲≥55歲+1<55歲<55歲04. 伴隨用藥計分○無伴隨用藥,或無資料,或伴隨用藥至發病時間不相符 0○伴隨用藥至發病時間相符-1○伴隨用藥已知有肝毒性,且至發病時間提示或相符-2○伴隨用藥的肝損傷證據明確(再刺激反應呈陽性,或與肝損傷明確相關并有典型的警示標志)-35. 除外其他肝損傷原因計分第Ⅰ組(6種病因)○急性甲型肝炎(抗-HAV-IgM+)或HBV感染[HBsAg+和(或)抗-HBc-IgM+]或HCV感染[抗-HCV+和(或)HCV RNA+,伴相應臨床病史]●排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有病因+2○膽管梗阻(影像學檢查證實)●排除組Ⅰ中的所有病因+1○乙醇中毒(有過量飲酒史且AST/ALT≥2)●排除組Ⅰ中的5或4種病因0○近期有低血壓、休克或肝臟缺血史(發作2周以內)●排除組Ⅰ中的少于4種病因-2第Ⅱ組(2類病因)○合并自身免疫性肝炎、膿毒癥、慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎、原發性膽汁性膽管炎(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)等基礎疾病,或●非藥物性因素高度可能-3○臨床特征以及血清學和病毒學檢測提示急性巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)或單純皰疹病毒(HSV)感染6. 藥物既往肝損傷信息計分○肝損傷反應已在產品介紹中標明+2○肝損傷反應未在產品介紹中標明,但曾有報道+1○肝損傷反應未知07. 再用藥反應計分○陽性再次單用該藥后ALT升高2倍再次單用該藥后ALP(或TBil)升高2倍+3○可疑再次聯用該藥和曾同時應用的其他藥物后,ALT升高2倍再次聯用該藥和曾同時應用的其他藥物后,ALP(或TBil)升高2倍+1○陰性再次單用該藥后ALT升高,但低于ULN再次單用該藥后ALP(或TBil)升高,但低于ULN-2○未進行或無法判斷其他情況其他情況0

三、關于排除其他肝損傷病因和慢性肝病基礎上的DILI

由于缺乏特異性診斷標志物，目前DILI的診斷仍基于詳細的病史采集、臨床癥狀和體征、血清生化、影像學、組織學檢查等排除性策略，在以一元論解釋肝損傷歸因于藥物因素時，排除其他病因顯得更為重要。臨床實踐中，可通過血清病毒學檢查排除病毒性肝炎；通過詢問乙醇攝入情況結合生化檢查(AST/ALT比值)排除酒精性肝??；通過血清自身抗體檢測結合生化、影像學、組織學檢查排除自身免疫性肝病可能；超聲、CT等影像學檢查可排除膽系疾病和肝膽系腫瘤；低血壓或心力衰竭病史有助于排除缺血性肝病。除上述常見疾病外，還應考慮排除血色病、肝豆狀核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、EBV感染、CMV感染等少見肝損傷病因，但相關檢查不僅耗時且費用較高，因此也有學者認為，對所有病例進行相關疾病的排除檢查不切實際。

在我國，隨著HBV疫苗的接種和核苷(酸)類抗病毒藥物的問世，慢性乙型肝炎已得到很好的控制，但由于人口基數巨大，目前仍有數量龐大的慢性乙型肝炎患者。此外，由于肥胖和糖尿病發病率逐年升高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正成為中國乃至全球最為普遍的肝臟疾病。因此，發生于慢性肝病基礎上的DILI成為臨床實踐中常見的突出問題。美國DILIN開展的前瞻性隊列研究[10]顯示，9.9%的DILI患者有基礎肝病。而我國的回顧性隊列研究[11]則提示約23%的DILI患者有基礎肝病，如慢性乙型肝炎、NAFLD、酒精性肝病、自身免疫性肝病等，部分患者甚至是在肝硬化的基礎上發生DILI。

在有慢性肝病基礎的患者中建立DILI的診斷是充滿挑戰的。對于此類患者，如何界定肝損傷是由伴隨的慢性肝病還是由藥物因素所引起，是臨床實踐中的難點。對于病程中肝臟生化異常在較長時間內保持相對穩定的慢性肝病患者，提高DILI診斷時的肝臟生化閾值可能是一種手段。有可疑藥物應用史的患者，突發或在短期內出現無法解釋的肝酶較基礎水平顯著升高，應考慮急性DILI可能。然而，對于藥物相關慢性肝損傷或僅表現為輕度肝酶異常的適應性損傷，提高肝臟生化閾值可能無助于DILI的診斷。在因果關系評估方面，存在慢性肝病基礎的患者，RUCAM量表的7個評分項目都可能受到相應的影響，如DILI的診斷需排除其他導致肝損傷的病因，而此類患者本身就有基礎肝病。因此對于這一人群，應用RUCAM量表進行肝損傷與可疑藥物之間因果關系的評估往往并不可靠。此時導致肝損傷的確切原因可能是藥物因素，也可能是伴隨的慢性肝病，或兩者兼而有之，需結合伴隨慢性肝病的既往病程特點、針對肝病的藥物治療反應、可疑藥物的相關信息和停藥后反應、本次肝損傷發作的特點、臨床癥狀和體征、血清生化、影像學、組織學檢查結果等進行仔細甄別。

四、關于DILI的特殊臨床表型

用藥后出現肝酶顯著升高，類似“急性肝炎”發作，是DILI最常見的臨床表型，通常根據首次肝酶升高的模式可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[12]。除此之外，現有證據表明，藥物還可導致一些特殊的臨床表型，涉及目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型。這些特殊DILI臨床表型至少包括：藥物誘導的自身免疫性肝炎(DIAIH)、腫瘤免疫治療相關肝損傷、繼發性硬化性膽管炎、肉芽腫性肝炎、急性脂肪肝、藥物相關脂肪性肝病(DAFLD)、結節性再生性增生以及肝竇阻塞綜合征、肝臟腫瘤等[5]。

因此在臨床實踐中，如患者出現上述特殊肝損傷類型，應考慮系由藥物引起的可能性。然而，即使采集到明確的可疑藥物應用信息，甚至經過詳細的血清生化、影像學、組織學等評估，有時仍難以界定此種特殊肝損傷類型系原發或是由其他危險因素所致，還是由藥物所致，屬于DILI范疇。例如，自身抗體陽性時，自身免疫性肝炎樣DILI(ALDILI)、DIAIH和特發性自身免疫性肝炎的鑒別極具挑戰性，即使通過肝臟組織學檢查，亦可能無法立即作出明確診斷，了解患者對激素和免疫抑制劑的應答以及停用激素后的疾病演變進程，可能有助于作出正確的診斷，然而獲取這些信息通常需對患者進行長期隨訪。在臨床實踐中，仔細考慮以下問題有助于作出正確判斷：患者是否有自身免疫性肝病史(如何得出診斷？診斷是否明確？)；是否存在其他自身免疫性疾??；抗體滴度值，IgG是否升高；肝臟組織學是否有特征性變化；自身免疫性肝炎診斷量表評分；RUCAM評分；激素/免疫抑制劑治療應答；停藥后病情有無反復。

五、DILI診斷時的常見錯誤和問題

在臨床實踐中，DILI的診斷流程可參照2016年版中國《藥物性肝損傷診治指南》(圖1)。診斷時的常見錯誤和問題包括：已有一種明確肝損傷病因時，忽視了DILI的可能性；錯誤地認為自身抗體陽性即為自身免疫性肝病，忽視DILI以及其他病因的可能性；對于有可疑藥物應用史者，忽視其他病因的篩查；對肝損傷既往史的詢問不仔細(對于有多次肝損傷史的患者，仔細了解首次以及歷次肝損傷發作的病因、病程、持續時間、轉歸等信息，有助于對本次肝損傷作出準確診斷)；對可疑藥物應用史的詢問不仔細，忽略化學毒物接觸史的詢問；因果關系的判斷較為隨意，實踐中很少應用RUCAM量表；鑒別診斷時忽視少見肝病的可能性。

六、結語

綜上所述，DILI的臨床診斷和鑒別診斷不僅是一種基于邏輯的科學推斷，更是一門藝術，是一個依然困難重重且極具挑戰性的課題。修訂RUCAM量表以克服其缺陷或開發新的量表評估肝損傷與藥物之間的因果關系，通過基因組學、蛋白質組學、代謝組學和生物信息學技術探索DILI診斷的特異性生物學標志物，應是未來努力的方向。

ANA：抗核抗體；AMA：抗線粒體抗體；SMA：抗平滑肌抗體；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞??；PH：紫癜性肝??；BCS：Budd-Chiari綜合征；IPH：特發性門靜脈高壓癥；NRH：結節性再生性增生

圖1 DILI診斷流程圖