定期阿加曲班抗凝對血液透析患者長期留置導管預防血栓形成的療效觀察

魏盼，張世強，權冬梅，任月運

(徐州市第三人民醫院腎內科，江蘇徐州221000)

近年來，我國人口老齡化趨勢加劇，高血壓、心腦血管疾病等患者明顯增多。隨著人們生活水平的提高，肥胖、糖尿病的發病率也明顯增加，部分透析患者無法建立動脈端內瘺，需要留置帶Cuff隧道式血液透析導管作為透析的重要通路。按照指導方針的要求我們應將導管使用率降至10%以下，并將自體動靜脈內瘺作為最高優先級別。導管使用率低的原因在它存在著很多弊端。其中影響導管使用壽命最關鍵的原因是血栓形成，阻礙血液透析的順利進行。影響患者透析療效，因此預防導管血栓的形成是至關重要的。合理的抗凝不僅能減少透析器凝血和失血，而且可以防止導管內血栓的形成，確保血液透析的充分性〔1〕。因此，本文選取我院血液透析患者定期應用阿加曲班，觀察其在長期留置導管中預防血栓形成的作用與價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月-2018年12月在我院應用長期留置導管的血液透析患者40例為研究對象。其中男25例，女15例；年齡47～79歲，平均年齡(62.85±9.5)歲；平均導管留置時間(24.5±9.6)個月。采用隨機數字表法將所有患者分為實驗組和對照組，每組各20例。其中實驗組男性11例，女性9例；年齡47～79歲，平均年齡(63.0±9.8)歲；平均留管時間(25.8±10.8)個月；糖尿病腎病8例，高血壓腎病6例，慢性腎小球腎炎4例，多囊腎2例。治療組男14例，女6例；年齡49～76歲，平均年齡(62.9±9.2)歲；平均導管留置時間(23.7±8.5)個月；糖尿病腎病9例，高血壓腎病7例，慢性腎小球腎炎3例，狼瘡性腎病1例。比較兩組患者性別、年齡、導管留置的時間、疾病類型，無統計學差異(P＞0.05)，且有可比性。納入標準:①頸內靜脈長期留置導管進行規律透析6個月以上；②透析頻率:3次/周，每次4 h；③患者意識清楚，知情同意并簽字確定。排除標準:①活動性出血如腦干出血；②活化的部分凝血酶時間嚴重異常，即＞70 s；③對低分子肝素，阿加曲班過敏者；④孕婦及哺乳期婦女；⑤合并腫瘤的患者；⑥嚴重肝功能不全的患者；⑦未取得知情同意者。上述患者均獲得徐州市第三人民醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 置管方法

使用美國Quinton公司的帶滌綸的雙腔導管，采用Seldinger技術加導絲直接導入法置管，置管后均行胸片檢查，確認導管尖端到達右心房。

1.3 抗凝方法

對照組:治療時使用低分子肝素納注射液(批準文號:H202154，生產企業:江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，商品名:蘇克諾)，初始劑量60～80 u/kg，治療結束前30 min停用。實驗組:使用阿加曲班注射液(批準文號:H20020345，生產企業:天津藥物研究所藥業有限公司，商品名:達貝)，在導管路動脈端注射抗凝，初始劑量250 μg/kg，治療開始后在導管動脈端肝素泵持續追加劑量120 μg/kg/h，或120 μg/kg/h 持續濾器前輸注。透析結束前30 mim結束。兩組及時監觀察兩組凝血活酶活化時間(APTT)以及跨膜壓變化，并根據管路、透析器凝血情況及時調整抗凝劑劑量。

1.4 觀察指標

觀察兩組用藥前后導管流量，發生導管阻塞率，感染的情況，血凝指標，監測兩組透析患者治療前血路管動脈端、治療中2 h血路管動、靜脈端及治療后活化部分凝血活性酶激活時間(APTT)。

1.5 統計學方法

本研究采用SPSS 21.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間數據采用t檢驗，計數資料以率來表示，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療后比較，實驗組透析血流量高于對照組(P＜0.05)；留置導管阻塞率及感染率明顯低于對照組(P＜0.05)(見表1)。治療前:對照組和實驗組活化部分凝血活酶激活時間(APTT)差異無統計學意義(P＞0.05)；對照組和實驗組透析治療后2 h APTT均較治療前明顯延長(P＜0.05)，符合抗凝要求；實驗組與對照組透析治療2 h APTT延長時間差異有統計學意義(P＜0.05)；實驗組治療結束后1 h APTT基本恢復正常(P＞0.05)，但低分子肝素組仍高于實驗組，差異有統計學意義(P＜0.05)(見表2)。

表1 兩組患者留置導管情況比較(±s)

表1 兩組患者留置導管情況比較(±s)

組別 例數(n)透析血流量(mL/min)留置導管阻塞率(%)留置導管感染率(%)實驗組20 263.3±39.6 4.1±1.4 1.4±0.5對照組 20 181.3±29.5 18.2±3.9 13±0.4 t 7.525 13.969 13.682 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 兩組治療前后APTT值變化比較(±s)

表2 兩組治療前后APTT值變化比較(±s)

注: 與實驗組相比，(1)P＞0.05；與實驗組相比，(2)P＜0.05；與治療前相比，(3)P＞0.05

透析2 h組別 例數(n) 透析前 透析后1 h動脈端 靜脈端實驗組 20 38.11±4.37 56.32±6.96 58.89±9.88 45.97±5.37對照組 20 38.21±4.35⑴ 45.97±3.98⑵ 50.80±3.21⑵ 39.60±5.66⑵⑶

3 討論

血管通路是透析患者的“生命線”，對于血液透析患者來說至關重要，自體動靜脈內瘺具有血栓發生率低，感染率低等優點，是目前血管通路建立的首選方案〔2〕。但隨著人們生活水平的提高，人均壽命的延長及疾病譜的變化，老年、糖尿病、動脈硬化，心功能不全等血液透析患者的比例越來越多，無法行自體動靜脈內瘺手術，長期留置導管則成為這些血液透析患者最常見的血管通路方式〔3〕。其中，導管血栓的形成是長期留置導管最常見的并發癥；嚴重影響了其使用壽命。血管內膜受損、血流緩慢、血液高凝狀態是頸內靜脈血栓形成的3個主要原因〔4〕。頸內靜脈置管直接損傷了血管內皮，血管內皮破裂，膠原表面暴露，血小板聚集其表面，啟動內、外凝血通路，最后導致血栓形成；導管留置時間越長，血管內膜損傷越嚴重。導管作為異物持續存在，對血管壁的刺激可致血管內膜損傷，粗糙，血流通過此處血小板易聚集形成血栓〔5〕。同時，管腔內導管的存在，使靜脈血流狀態發生變化，局部血流變緩，血流淤滯，加速了血栓的形成。尿毒癥患者本身就存在高凝狀態，凝血因子的活性水平明顯高于正常人；具體原因尚不清楚，可能是因為腎臟衰竭后，血流量減少，腎小球缺血壞死激活相應的凝血因子，內皮細胞的損傷也會激活內源性凝血系統，增加血栓形成的可能性〔6〕。血栓常發生導管腔內、導管頂端、中心靜脈血管壁和右心房壁，引起中心靜脈導管栓塞，輕則影響血流量，重則導致血管血栓栓塞〔7〕。無法行血液透析，嚴重影響患者透析效果，同時減少了導管使用時間，直接影響患者的生存質量和生存期〔8〕。因此，預防導管血栓形成非常重要，臨床上積極尋找預防及治療導管血栓的方法，具有非常重要的意義。在阿加曲班透析中定期應用抗凝藥物預防長期留置導管血栓的形成，取得了明顯的臨床療效。

目前，常使用低分子肝素作為血液透析的抗凝劑，但低分子肝素本身并不具有抗凝作用，其作用主要是通過激活抗凝血酶Ⅲ來實現的；終末期腎病患者，由于存在抗凝血酶因子(蛋白C和蛋白S)和抗凝血酶Ⅲ缺乏，尤其是對于那些先天性或獲得性抗凝血酶Ⅲ缺乏的及帶有低肝素親和力抗凝血酶Ⅲ患者，大劑量低分子肝素不能阻止凝血形成并且低分子肝素只能阻止新鮮血栓形成，但對陳舊性血栓作用較弱，無法有效地與血凝塊中的凝血酶Ⅲ缺乏者相結合，不能很好地抑制導管血栓的形成。所以，低分子肝素在血液透析患者應用中有其局限性。

阿加曲班是一種合成的低分子左旋精氨酸衍生物，其分子量為527 Da，半衰期(t)為39～45 min，22.8%以原形藥從尿中排泄，13.1%以代謝產物在糞便中排泄?？梢姲⒓忧嗑哂辛己玫乃幋鷦恿W特點，克服了低分子肝素的諸多缺點。阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性，在處理濃度時，對相關的絲氨酸蛋白酶無明顯影響；在極低濃度下，可抑制凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集；可以直接發揮抗凝作用，低分子肝素則可直接抗凝。這種藥物不依賴于體內的抗凝血酶Ⅲ，而是通過可逆性與凝血酶活性位點結合，抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅷ、Ⅻ的活化及蛋白酶C的活化，抑制凝血酶對血小板的激活，阻斷活化的血小板釋放纖溶抑制物，其抗血小板激活的作用也要優于低分子肝素〔9〕，起到抗凝血的作用。由于阿加曲班的分子量很小，它可以穿過纖維蛋白柵欄進入到血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，從而促進纖溶，降解纖溶蛋白，溶解血栓；不僅對新鮮血栓有作用，尤其對那些陳舊或者已經部分機化的血栓仍能發揮抗栓作用。不但能抑制全身血液的高凝狀態，而且針對局部血栓也有抗凝及溶栓作用〔10〕。阻斷了凝血途徑的正反饋，間接抑制了凝血酶的產生，并沒有導致血小板減少癥。此外，它還能抗炎，降低炎性因子表達，抑制血小板聚集和TXA2釋放，抑制血小板活性及聚集，調節內皮細胞功能，可舒張血管，改善血管局部血流，從而抑制血栓形成〔11〕。阿加曲班能有效干擾凝血酶的激活，凝血酶的激活是內、外源性凝血途徑的共同通路，抑制凝血酶，可有效阻止血栓形成及進展。這樣可以更好地預防導管血栓形成，保證較理想的導管血流量，使血液透析順利進行；同時也減少了因導管血流量不暢而導致反復斷開、抽吸、反接、溶栓操作所致導管暴露于空氣中的時間，從而減少了導管感染的機會。阿加曲班的應用不受年齡、性別和腎功能的影響，但肝功能不全時應加強監測，并適當減少劑量。

定期應用阿加曲班抗凝可以預防導管血栓形成，延長其使用壽命，提高透析效果。既減輕了患者的經濟負擔，也減輕了患者的心理負擔。改善了患者的生存質量，又減輕了醫護人員的工作量。但是該研究仍存在許多不足，如:樣本量小，凝血指標觀察時間點不足，結果可能存在偏差，需要大樣本、多中心研究進一步證實。