人乳頭瘤病毒感染與生殖器病變關系的研究進展

張仕華 孫輝 杜彥丹

[摘要] 人乳頭瘤病毒（HPV）根據致病性可分為高危型和低危型。高危型主要導致女性宮頸癌和男性陰莖癌，低危型主要引起生殖器疣。不同基因型所致疾病類型有一定的差異，女性鱗癌以HPV-16為主要型別;女性腺癌和腺鱗癌以HPV-18為主;男性陰莖癌以HPV-16、HPV-18感染為主;女性生殖器疣和男性生殖器疣、不孕癥以HPV-6、HPV-11為主要型別。目前市場上針對HPV有預防性和治療性兩種疫苗，不同人群應有針對性地合理選擇疫苗，對預防和清除HPV至關重要。

[關鍵詞] 人乳頭瘤病毒感染;生殖系統腫瘤;生殖器疣;亞型

[中圖分類號] R737.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0048-04

[Abstract] Human papillomavirus （HPV） can be divided into high-risk type and low-risk type according to pathogenicity. The high-risk type mainly causes cervical cancer in women and the penis cancer in men， while the low-risk type mainly causes genital warts. Different genotypes cause certain differences in disease types. HPV-16 is the main type of female squamous cell carcinoma; HPV-18 is the main type of female adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma; HPV-16 and HPV-18 infection are the main types of male penile cancer; the main types of female genital warts and male genital warts and infertility are HPV-6 and HPV-11. Currently， there are two preventive and therapeutic vaccines for HPV on the market. Different populations should choose vaccines in a targeted and reasonable manner， which is essential for preventing and eliminating HPV.

[Key words] Human papillomavirus infection; Reproductive system tumors; Genital warts; Subtypes

目前已經證實人乳頭瘤病毒（HPV）感染與女性生殖器病變密切相關，低危型人乳頭瘤病毒感染主要導致生殖器尖銳濕疣，持續的高危型人乳頭瘤病毒感染是導致宮頸癌發生的一個主要原因。相關研究證實[1]，在宮頸重度不典型增生、宮頸原位癌和宮頸浸潤性癌患者中，高危型人乳頭瘤病毒DNA陽性檢出率高達90%。宮頸癌是導致全世界女性癌癥死亡的主要原因之一，并以每年超過50萬例的速度增長，其中約275 000的女性死于宮頸癌，約85%發生在世界經濟和醫療衛生欠發達的地區，并且發展越來越趨向于年輕化[2]，已然成為世界大部分地區共同關注的公共健康問題。近年來，越來越多報道指出[3-4]，HPV感染與男性生殖器疣、不孕癥、陰莖癌等疾病密切相關。因此，明確HPV感染與生殖器病變的關系，對于早期發現和防治相關疾病至關重要。

1 HPV及其分子結構

HPV是一種雙鏈環狀DNA病毒，目前已發現200余種基因型[5]。根據致病力大小可分為高危型和低危型，高危型通常與女性宮頸上皮內瘤變、宮頸癌、陰道癌和男性陰莖癌的發生密切相關，低危型主要引起生殖器疣等疾病。HPV能特異性感染機體皮膚、黏膜，對上皮組織有較強的親嗜性，長期持續感染可導致皮膚和組織由良性向惡性轉變。HPV結構包括調節蛋白E1、E2，重要致癌基因E5、E6和E7以及衣殼蛋白L1、L2。其中E6、E7基因異常表達容易引起癌癥：E6蛋白及相關蛋白形成的復合物可降解抑癌基因p53，導致腫瘤發生;E7蛋白可以引起蛋白質磷酸化，引起細胞增殖，并導致腫瘤發生[6]。

2 HPV感染與女性生殖器病變關系

2.1 HPV與生殖器尖銳濕疣

尖銳濕疣是由HPV感染引起的性傳播疾病，在歐美國家位于性傳播疾病第2位，在我國也呈逐年上升趨勢。不同HPV亞型感染，能引起不同疾病。女性外陰感染相關HPV型別40多種，以低危型別感染為主，常見的低危型別有HPV-6、HPV-11等。高危型別感染較少，包括HPV-16、HPV-52、HPV-58、HPV-18等，HR-HPV感染導致的外陰尖銳濕疣部分患者可繼發為鱗癌，以HPV-16和HPV-18常見。對于HPV感染者不論高危還是低危型別都應該定期進行隨訪，采取行之有效的辦法及時清除病毒。目前市場上使用的HPV疫苗有預防性和治療性疫苗，預防性疫苗有二價、四價、九價疫苗。二價疫苗針對HPV-16、HPV-18引起的近7成宮頸癌可起預防作用;四價疫苗針對高危型HPV-16、HPV-18型和低危型HPV-6、HPV-11型均起到作用，功效可預防70%的宮頸癌和90%的尖銳濕疣;九價疫苗在四價疫苗的基礎上對HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52和HPV-58感染率較高的型別也起保護作用，功效能預防90%宮頸癌、85%陰道癌、80%宮頸病變、50%低級宮頸病變、90%尖銳濕疣以及95%肛門癌。然而，二價疫苗只適用于女性，四價和九價對于女性和男性均適用，尤其對于生殖器尖銳濕疣有一定針對性[7]。

2.2 HPV與宮頸鱗狀細胞癌

HPV感染是導致宮頸上皮內瘤變和宮頸癌的主要原因，宮頸癌中高達83%患者由HPV感染所致，尤其是高危型人乳頭瘤病毒感染，其中超過70%宮頸癌是由高危型HPV-16和HPV-18導致[8]。不同亞型HPV感染引起宮頸癌的型別有所差異，其他12種高危型別（HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-66、HPV-68）主要導致宮頸炎和宮頸輕度不典型增生（CINI）;HPV-16、HPV-58、HPV-33、HPV-31[9]主要導致宮頸癌前病變和鱗狀細胞癌。HPV-16是宮頸鱗狀細胞癌中最常見的高危型人乳頭瘤病毒，在所有其他HPV型中占主導地位[10]。HPV包含6個非結構性早期基因（E6、E7、E1、E2、E4和E5）以及2個晚期基因（L2和L1）編碼的衣殼蛋白[11]，其中E5、E6和E7蛋白與宮頸癌的發生關系最為密切。3種HPV蛋白影響細胞的增殖，其中E5顯示出較弱的轉化潛力，然而作用確切的分子機制尚未完全闡明[12]。致癌性生殖器高危型與低危型的不同主要在于E6和E7蛋白生物學特性，E6和E7在宮頸癌的發展中具有協同作用，在腫瘤惡性轉化過程中起著核心作用[13]。E6和E7可以協同誘導染色體不穩定，誘發基因突變進而促成癌癥的發生。在我國部分地區HPV-58的檢出率較高，是宮頸鱗狀細胞癌中僅次于HPV-16型別[14]。HPV-58在我國報道較多，是較為特殊的型別。HPV-33、HPV-31在我國部分地區的感染率較高，僅次于HPV-58，然而并未引起廣泛關注。因此，除了HPV-16，其他幾種型別在宮頸鱗狀細胞癌中的致病作用同樣應該引起重視。

2.3 HPV與宮頸腺癌

宮頸癌中以鱗狀細胞癌多見，腺癌約占20%[15]。近年來，隨著人們對宮頸癌的深入了解和重視，宮頸鱗癌發病率呈逐年下降趨勢，腺癌在宮頸癌中的比例卻逐漸增高。宮頸鱗癌與HPV感染密切相關，二者關系也不斷被證實。2014年世界衛生組織（WHO）在《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》[16]中首次提出：約94%宮頸腺癌及前驅病變與HPV感染相關。宮頸癌中HPV-16、HPV-18檢出率最高，其中HPV-18在宮頸腺癌和宮頸腺磷癌中的檢出率（約為39%）高于宮頸鱗癌（約為18%）。宮頸腺癌中又以黏液腺癌非特殊型、宮頸黏膜腺癌、黏液腺癌腸型、普通型管狀絨毛狀腺癌、宮頸腺和神經內分泌混合性腺癌5種與HPV感染的相關性最高[17]。大多數研究顯示[18-19]，HPV-18在年輕女性中具有高檢出率，HPV-16型在50歲以上人群中檢出率高。腺癌陽性患者年齡小于陰性患者（約6歲），提示腺癌在年輕女性的發生率較高。

3 HPV感染與男性生殖器病變的關系

3.1 生殖器疣

除女性外，HPV的男性患者也較為常見，尤其50歲以上的男性HPV感染率高達19%[20]。HPV感染常引起男性的生殖器疣，通常表現為無癥狀或陰莖、會陰部疣。由于各地區生活習慣、性行為方式、衛生狀況等差異，HPV感染型別也各不一樣。在墨西哥男性生殖器疣無癥狀感染者中以HPV-59和HPV-16型較為多見。在美國[21]非致癌性HPV感染以HPV-6和HPV-16型較為常見;西雅圖[22]HPV-16、HPV-84和HPV-39感染型別較多;而巴西HPV-6、HPV-62、HPV-61感染型別較多。高危型HPV感染對男性癌前預防和生殖器疣的預后評價有重要臨床意義。

3.2 男性不孕癥

HPV感染男性通常癥狀不明顯，容易被忽視。隨著HPV檢測技術的不斷發展，HPV在男性感染者中的研究越來越受到重視。研究顯示[23]，男性不孕者HPV感染率顯著升高，精子活力下降，抗精子抗體陽性率增高。Sun等[24]對男性不孕者HPV感染的調查中顯示，男性HPV感染者會導致精子質量下降、前向運動力降低，引起精子畸形，影響精子與卵子相遇的頂體反應，對受精過程產生影響，最終導致不孕癥。值得注意的是，HPV感染不僅會影響精子DNA的完整性，還會導致精子抗體DNA某些片段發生斷裂甚至凋亡。

3.3 陰莖癌

高危型HPV致瘤型不僅易導致女性上皮內瘤變和宮頸癌發生，與男性陰莖癌發生也存在一定相關性。男性HPV感染率與性伴侶的人數密切相關，高危人群感染率波動為2%～93%，其中陰莖癌感染的陽性率波動為55%～77%[25]。Scheiner等[26]研究中顯示，高達75%鱗癌和50%疣狀癌患者HPV感染呈陽性，以HPV-16型最為常見。Backes等[27]研究中也顯示，陰莖癌患者HPV-16型（60.23%）為最高發型別，其次是HPV-18型（13.35%）。

4 HPV預防和治療

目前市場上針對HPV感染的疫苗有預防性疫苗和治療性疫苗。預防性疫苗主要是針對常見高危型別HPV-16和HPV-18型起預防作用，作用機制主要是通過誘導機體產生抗L1和L2衣殼蛋白抗體，阻止病毒入侵從而可以有效地預防尖銳濕疣和部分低級瘤變[28]。治療性疫苗通過一系列免疫應答反應，殺傷E6和E7表達的細胞，不但可以預防HPV感染，還可以起到殺傷腫瘤細胞的作用。其中對腫瘤殺傷作用較強的疫苗有DNA疫苗，是將E6和E7蛋白導入抗原提呈細胞而誘發機體產生大量的抗體。Lee等[29]研究也證實了這一點，他們采用HPV-16 E7 DNA疫苗注射肌肉，發現采用此疫苗能激發機體產生更強的抗腫瘤效應。與其他蛋白疫苗、肽類疫苗等比較更容易制成多價疫苗，對于多型別HPV感染有更好的效果。

5 小結

高危型人乳頭瘤病毒感染是導致女性宮頸癌發生的主要原因已經被證實，隨著分子生物學和基因檢測技術的不斷發展，HPV亞型不斷被發現。HPV與生殖器病變的相關研究也不斷被報道。HPV感染不僅與女性宮頸上皮內瘤變和宮頸癌發生密切相關，與男性不孕癥和陰莖癌的發生也密切相關。不同地區、種族、生活習慣的人群感染HPV型別不盡相同，所致疾病也有所差異。高危型通常與女性的宮頸上皮內瘤變、宮頸癌、陰道癌和男性的陰莖癌發生密切相關。低危型主要引起生殖器疣等。因此，不僅女性HPV感染應該高度重視，男性生殖器病變也應該受到重視。

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（收稿日期：2019-10-09? 本文編輯：王曉曄）