腦出血的臨床試驗：過去，現在與將來

葉豐卉 萬曙 華亞

在全球范圍內，每年新發的腦出血患者高達兩百萬例[1]。在中國，腦出血約占所有腦卒中的24%[2]，相對西方高收入國家比例更高。過去，腦出血的基礎研究和臨床研究均相對有限，臨床上缺乏有效的干預，導致腦出血患者的預后，包括死亡率和神經功能恢復情況數十年都沒有明顯的提高[3]。近十多年來陸續開展的一批高質量的全球多中心腦出血治療臨床試驗，對于指導臨床實踐、改善患者預后有重要的指導意義。為了更好地為臨床醫師提供簡明實用的信息，本文主要總結了近年來一些重要的腦出血治療的臨床試驗及其結果，對于流行病學以及機制方面的探討則較為簡略。

腦出血導致腦組織損傷的機制主要分為以下幾個方面[4，5]：（1）血腫的占位效應;（2）血腫進一步擴大導致腦組織的壓迫，甚至腦疝形成;（3）血腫內毒性物質導致腦組織損傷。腦出血治療的臨床試驗便是針對這些不同的損傷靶點分別進行干預 ，見圖1。

1 預防血腫擴大

有相當一部分患者在腦出血后發生血腫的擴大。在一項前瞻性研究中，血腫在24 h內顯著性增大（>33%）的患者比例高達38%[6]。早期血腫的擴大可能提示持續出血或者再次出血，是死亡率以及功能預后不良的一個獨立危險因素，所以預防血腫擴大在腦出血的干預中顯得至關重要[7]。

1.1 早期強化降壓治療 患者在發生腦出血后血壓常常明顯升高[8]，并且預示著相對不良的預后[9]。2005年起，由澳大利亞悉尼大學的Anderson教授發起的跨國多中心的INTERCAT I期及II期臨床研究[10-12]（ClinicalTrials.gov，NCT00226096，NCT00716079）拉開序幕。此臨床試驗前后納入了超過3000名受試者，主要目的是評估早期強化降壓對于腦出血治療的安全性及有效性。試驗設計可以概述為：將起病6 h內的血壓增高（收縮壓150～220 mmHg）的腦出血患者隨機分為強化降壓治療組（目標收縮壓< 140 mmHg）以及根據當時指南定義的標準血壓控制組（目標收縮壓< 180 mmHg）進行血壓控制治療。I期臨床研究發現早期強化降壓治療明顯降低了血腫擴大的患者比例，進而開展的II期研究則提示早期強化降壓治療雖然沒有降低死亡率，但是顯著降低了90 d Rankin評分，提示早期強化降壓治療對腦出血患者的功能預后有重要意義。2015年的美國腦出血指南據此結果進行了修訂，推薦早期強化降壓治療作為標準腦出血治療[13]。

此后，為了驗證進一步降低血壓對于腦出血的影響，明尼蘇達大學的Qureshi教授發起了ATACH-II研究（NCT01176565），將目標血壓進一步降低至收縮壓110～139 mmHg，結果顯示更低的目標血壓與現行的標準血壓140～179 mmHg相比，不能改善患者的死亡率和功能預后，反而提高了不良事件的發生率，故而終止了該項研究[14]。綜上，我們有理由認為，早期快速將腦出血患者的血壓控制并維持在目標血壓范圍內是安全的，并且可能有利于患者的功能預后[15]。

1.2 重組凝血因子VII治療 防治血腫的擴大的另一個手段為干預凝血途徑或者纖溶途徑。2005年，哥倫比亞大學Mayer教授根據其前期臨床研究[16]，發起了一項研究重組活化因子VII（rFVIIa）治療急性腦出血的FAST試驗（NCT00127283）。該試驗納入841例腦出血患者，在起病4 h內隨機給低劑量（20 mg/kg）或者高劑量（80 mg/kg）的rFVIIa或是安慰劑。研究結果顯示高劑量的rFVIIa可以顯著減少血腫擴大的患者比例但對死亡率和90 d的改良Rankin評分無明顯降低，反而還增加了動脈栓塞事件發生的比例[17-18]。于是研究人員猜測，或許只有一部分活動性出血的患者能從rFVIIa治療中獲益。因此他們根據CT圖像的點狀征（spot sign）而開展了一系列臨床試驗， 如STOP-IT試驗（NCT00810888）以及SPOTLIGHT試驗（NCT01359202）。但結果均顯示，即便對CT圖像存在點狀征的腦出血患者，在起病6.5 h內給予rFVIIa治療仍然不能改善此類患者的影像學以及功能學預后[19]。目前已經注冊在案的FASTEST（NCT03496883）試驗旨在研究出血2 h之內的超急性期rFVIIa治療的作用，試驗設計為在急救車自帶CT確診患者腦出血后即刻給藥。研究者認為在超急性期內給予促凝治療可能最大程度減少持續出血以及再出血，其結果對于指導院前急救非常有意義，值得關注。

1.3 針對纖溶途徑以及血小板的治療 氨甲環酸（tranexamic acid）是一種臨床常用的抗纖溶藥物，在創傷性腦出血的治療中能顯著降低死亡率和再出血率[20]。2013年，英國諾丁漢大學Sprigg教授發起了TICH-2試驗（ISRCTN registry，ISRCTN93732214），研究氨甲環酸治療自發性腦出血的安全性和有效性。研究者將2325例腦出血8 h內的受試者隨機分為兩組，治療組給予起始劑量氨甲環酸1 g，并在之后的8 h內持續給藥，安慰劑組給予安慰劑匹配。結果顯示，雖然治療組的早期死亡率、血腫擴大比例以及嚴重并發癥的發生率有所降低，但是90 d的改良Rankin功能學評估兩組比較差異并無統計學意義[21]。

隨著抗血小板藥物的廣泛使用，與之相關的腦出血患者比例呈增高趨勢[2，22]。使用抗血小板藥物的腦出血患者早期血腫擴大比例更高，預后更差[23-24]。所以人們猜測在腦出血后補充輸注血小板可能對這批患者有幫助。這種假設催生了對抗血小板藥物相關腦出血患者進行血小板輸注治療的PATCH試驗（Netherlands Trial Register，NTR1303）。但此研究因其結果顯示血小板輸注增高了出血前使用抗血小板藥物的患者3個月的死亡率以及住院期間的嚴重不良事件的發生率而終止[25]。目前尚沒有合理的證據支持腦出血后的血小板輸注。

2 清除血腫

血腫壓迫腦內結構和腦細胞，產生占位效應，升高顱內壓，導致相應腦區血流量下降，甚至發生腦疝。為了降低占位效應產生的腦損傷，神經外科醫生試圖通過外科干預清除血腫從而降低死亡率以及改善功能預后。其中包括幾個重要的多中心臨床試驗，分別研究開顱血腫清除、微創血腫清除以及腦室內血腫清除對于腦出血的影響[26-28]。

2.1 開顱血腫清除術 在英國Mendelow教授發起的大型全球多中心臨床試驗STICHI和II（ISRCTN19976990，ISRCTN22153967）中，研究者對比早期開顱清除血腫和保守藥物治療腦出血的安全性和有效性，發現兩組6個月的生存率和致殘率（格拉斯哥預后評分）無顯著差異[26，29]。但在STICHII試驗中仍然可以觀察到手術對于淺表不伴腦室出血的腦出血患者有一定的生存優勢。STICH研究得出相對中性的結果可能的原因是開顱手術本身造成的的創傷一定程度上中和了其益處，于是在STICHI結果發表的第2年，約翰霍普金斯大學的Hanley教授就發起了微創手術聯合溶栓藥物治療腦出血的MISTIE試驗（NCT00224770）。

2.2 微創血腫清除術 近年來，隨著新興技術在外科手術中的應用，微創手術在腦外科治療中扮演越來越重要的角色，其創傷小、手術時間短，對于患者的功能恢復有著重要意義。在MISTIE試驗中，研究者將腦出血體積超過20 mL的受試患者隨機分為手術組和藥物治療組，手術組患者接受影像學輔助的微創手術放置引流導管，并給予阿替普酶0.3 mg或1.0 mg每8 h液化血腫[27]。該研究認為微創手術置管聯合阿替普酶治療是相對安全的。MISTIEIII（NCT01827046）研究使用高劑量阿替普酶治療血腫體積超過30 mL的患者（目標血腫體積小于15mL），發現手術組患者的生存率得到了明顯提高，但隨訪1年，手術組患者神經功能并未顯著改善[30]。

事實上，因為手術治療的臨床試驗影響因素眾多，實際操作困難，這類臨床試驗相對罕見。手術相關的臨床試驗的試驗設計、亞組人群篩選、參與人員的規范培訓等，對于研究的有效性和可靠性至關重要。在MISTIE研究中，患者手術時機為出血停止后（平均分組時間為起病后47 h），而腦出血的治療的時機尚無像腦缺血一樣公認的標準治療時間窗。有學者認為或許提早手術干預時間會更有利于患者預后[31]。

2.3 腦室內血腫清除 合并腦室內出血是腦出血預后的一個獨立危險因素[32]，神經外科醫生往往通過腦室內置管引流腦脊液，減低顱內壓。CLEARIII研究（NCT00784134）就針對這一問題，提出使用阿替普酶溶解腦室內血腫并進行引流，從而清除腦室內積血，改善腦室梗阻。受試者為腦實質內出血小于30 mL，但伴隨嚴重腦室內出血，常規腦室內置管的重癥監護室住院患者。實驗組每8 h給予1 mg阿替普酶，對照組給予等量生理鹽水。但遺憾的是試驗結果顯示180 d后，患者的死亡率雖然明顯降低，但重殘率卻明顯增高了，故判定患者總體神經功能預后并未得到顯著改善[33]，未來還需進一步研究是否提高阿替普酶的用藥頻率可以改善腦室內出血患者的功能預后。

3 減少血腫內毒性物質

血腫在消融過程中會釋放出一系列神經毒性物質，包括血紅蛋白、鐵、凝血酶以及炎癥介質等，對神經細胞產生二次損傷[4]。這些神經毒性物質的釋放誘發劇烈的炎癥反應，并激活腦實質原位小膠質細胞、募集源自外周循環的炎癥細胞，導致全腦炎癥反應[34-35]。許多動物實驗提示，腦出血后的炎癥反應不僅在腦損傷中起到重要作用，而且在損傷修復中也有一定作用[35]。至于如何通過干預炎癥反應，減輕腦損傷卻尚不明確。

從動物實驗中我們發現，血紅蛋白中釋放的鐵在腦出血后的二次神經損傷中起到重要的作用，包括促進細胞凋亡、細胞自噬、介導氧化應激反應和炎癥反應[36-38]。而鐵螯合劑甲磺去鐵胺（deferoxamine mesylate）[39-41]或米諾環素（minocycline）[42-44]可以通過影響鐵在腦中的代謝從而緩解鐵的神經毒性。由于去鐵胺在治療腦出血的I期臨床試驗中呈現良好的安全性[45]，故從2014年起，哈佛大學醫學院Selim教授發起了全球多中心i-DEF試驗（NCT02175225），此試驗旨在研究去鐵胺治療腦出血的安全性，并根據其結果判定是否進行III期臨床試驗。試驗納入了294例腦出血患者，治療組從出血后24 h內開始給予去鐵胺32 mg/kg每天，持續3 d，而對照組給予相應劑量的生理鹽水。結果顯示去鐵胺治療呈現良好的安全性，但兩組主要療效指標差異無統計學意義[46]。這個試驗觀察到在起病3～6個月間，患者的神經功能有進一步恢復的趨勢，且治療組患者在180 d的神經恢復情況優于對照組。由于去鐵胺敏價格低廉，用藥方式簡單，非常值得我們進一步研究探討其在腦出血中治療的作用[47]，也為我們將來設計和解讀腦出血臨床試驗提供了一些新的角度。米諾環素是一種廣譜四環素類抗生素，具有抗金屬蛋白酶以及螯合鐵的作用，在腦缺血的臨床試驗中呈現良好的腦保護作用[48]。一個單中心小型臨床試驗MACH（NCT01805895）顯示靜脈用米諾環素在腦出血的治療中是安全的，但尚需進一步的臨床研究來證明其有效性[49]。

綜上所述，目前自發性腦出血的治療仍然存在很大的空白，缺乏有力的循證醫學證據。不同臨床試驗對于治療時間窗以及療效評價的時間點均存在差異。目前的證據表明，早期強化血壓控制以及相應的防止血腫擴大的手段對于患者的功能預后有著至關重要的作用，而微創手術聯合溶栓藥物進行血腫清除尚未顯示出明顯的優越性。對于腦內毒性物質的清除方向，鐵作為一個重要靶點，仍迫切需要進行進一步的臨床試驗研究。未來的臨床研究或許可以將血腫的手術清除與清除毒性物質的藥物聯合治療，使血腫對腦組織的二次損傷盡可能地減少，以取得更有利的臨床結局。

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（收稿日期：2019-12-06）

（本文編輯：林雪怡）