胃腸道節細胞神經瘤6例臨床病理分析

何毅輝，黃海建，陳志忠，江淑萍，陳小巖

節細胞神經瘤是來源于自主神經系統的良性腫瘤，由增生的Schwann細胞和散布其中的簇狀、巢狀排列的神經節細胞構成。節細胞神經瘤好發于縱隔、腎上腺和腹膜后，發生于胃腸道者罕見。胃腸道節細胞神經瘤(gastrointestinal ganglioneuromas, GIGN)根據其臨床病理特征可進一步分為息肉樣節細胞神經瘤、節細胞神經瘤性息肉病和彌漫性節細胞神經瘤病。目前國內外文獻多為個案報道，未同時涵蓋各個亞型。本文現報道6例GIGN并結合文獻對其臨床特點、診斷和鑒別診斷等進行分析，旨在提高臨床和病理醫師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年1月～2019年12月福建省立醫院和福建省立金山醫院病理科診斷的6例GIGN臨床資料，6例患者中男性4例，女性2例，年齡43～72歲，平均55歲。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EliVision法染色，抗體包括Ki-67、SOX-10、GFAP、NF、NSE、CD56、Syn、CgA、NeuN、CKpan、CD34、CD117、DOG1、SMA、desmin、h-caldesmon、EMA、Glut 1、Calretinin、S-100蛋白，均購自福州邁新公司，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特點腫瘤均位于結直腸，其中息肉樣節細胞神經瘤4例，節細胞神經瘤性息肉病1例，彌漫性節細胞神經瘤病1例(表1)。息肉樣節細胞神經瘤患者多無癥狀，節細胞神經瘤性息肉病和彌漫性節細胞神經瘤病患者因腸道癥狀就診。例5因腹痛伴腹瀉就診，行胃腸鏡示食管、胃、十二指腸和結腸數百枚息肉，行胃和結腸息肉活檢，病理證實胃底腺息肉和結腸多發腺瘤，臨床考慮家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)?；颊呓涢T診隨訪，定期行胃腸鏡檢查，后續活檢陸續診斷為腸炎癥性改變、增生性息肉，直至活檢診斷食管糖原棘皮癥和多發結腸節細胞神經瘤后才考慮PTEN錯構瘤綜合征(PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS)可能，進一步詢問病史得知患者兄弟也有類似病變，查體可見面部丘疹，B超示甲狀腺結節，建議行PTEN基因檢測，患者拒絕。例6患者因黑便就診，CT示下段直腸部分腸壁稍增厚；十二指腸降段和小腸多發占位性病變，考慮神經源性腫瘤或胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)；腹部及臀部多發皮下結節，考慮神經纖維瘤病。腸鏡示緊鄰肛門長約12 cm的直腸黏膜腫脹、肥厚，超聲內鏡檢查示黏膜下層增厚，見散在多發低至無回聲影，直徑0.2～0.3 cm；距肛門6 cm左側壁見一扁平隆起，表面光滑，淡黃色，大小0.5 cm×0.3 cm。腸鏡下圈套切除距肛門6 cm的隆起性病變，并對距肛門9 cm處腸黏膜行內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)活檢。查體可見多發皮膚咖啡牛奶斑和多發皮下結節，患者母親和2個女兒也有類似皮膚和皮下病變，考慮神經纖維瘤病1型可能，建議行NF1基因檢測，患者拒絕。

2.2 眼觀例1～5腫瘤呈有蒂或無蒂息肉，最大徑0.3～1.2 cm，表面黏膜光滑，切面灰白色，質中。例6送檢組織2塊，第一塊組織為無蒂息肉，最大徑0.5 cm，表面黏膜完整，切面灰白色，質中；第二塊組織為ESD標本，最大徑約0.9 cm，表面稍隆起，切面呈灰白色，質中。

2.3 鏡檢低倍鏡下見例1、3～5腫瘤組織呈結節狀生長累及黏膜及黏膜下層(圖1)，邊界相對清楚。病變由增生的梭形細胞構成，細胞排列紊亂，在黏膜固有層內腫瘤細胞填充于腸腺間，使腺體數量減少，間隔增寬；在黏膜肌層內腫瘤細胞于平滑肌束間穿插生長；在黏膜下層腫瘤呈膨脹性生長，推擠周邊脂肪組織形成相對清楚的邊界。例2低倍鏡下見類似于幼年性息肉，黏膜固有層擴大，腸腺不規則擴張伴黏液潴留(圖2)，腺體間見增生的梭形細胞分割、包繞腸腺。高倍鏡下見梭形細胞呈束狀排列，胞質豐富、弱嗜酸性，細胞核細長呈波浪狀或相對肥胖的長梭形，邊緣尖銳，部分區域間質黏液變性，伴數量不等的嗜酸性粒細胞浸潤。梭形細胞間可見散在簇狀或呈巢狀排列的神經節細胞(圖3)，神經節細胞數量在不同病例間或同一病例的不同區域間差異較大(1～90個/HPF)，細胞胞質豐富，嗜雙色性，核居中或偏位，核大、圓形，核著色淺、空泡狀，核仁較大呈嗜堿性。例6送檢2塊組織，第一塊組織為腫脹、肥厚的腸黏膜ESD活檢標本，低倍鏡下見黏膜固有層內梭形細胞彌漫性增生，在黏膜肌層和黏膜下層梭形細胞呈結節狀、叢狀增生(圖4)。高倍鏡下見神經節細胞主要位于黏膜肌層和黏膜下層的梭形細胞內，梭形細胞和神經節細胞高倍鏡形態如前述。第二塊組織為隆起性病變(圖5)，在第一塊腫瘤組織的背景中可見黏膜固有層至黏膜下層散在分布的上皮樣細胞巢(圖6)，最大徑約3 mm，排列呈條索狀或巢團狀，胞質中等量、嗜堿性，核圓形，染色質呈點彩狀，偶見小核仁，未見明顯核分裂象及壞死，符合神經內分泌瘤(neuroendocrine neoplasm, NET)，G1。

2.4 免疫表型梭形細胞表達CD56、SOX-10、S-100蛋白(圖7)，部分表達NSE、Syn、GFAP、NF，證實為Schwann細胞；神經節細胞表達NSE、CD56、Syn、Calretinin、NeuN、S-100蛋白；NET表達CKpan(圖8)、CD56、Syn(圖9)。Ki-67增殖指數低(<1%)。上述腫瘤細胞均不表達CD34、CD117、DOG1、SMA、desmin、h-caldesmon、EMA、Glut 1、CgA。

2.5 隨訪例1～4隨訪11～83個月，平均40個月，均無腫瘤復發。例5在首診時被誤診為FAP，在隨訪中發現食管糖原棘皮癥和多發結腸節細胞神經瘤，才作出正確診斷。例6超聲內鏡檢查示黏膜下層廣泛受累、邊界不清，內鏡下無法完整切除，建議外科手術。因病變鄰近肛門，外科手術無法保肛，患者拒絕手術。隨訪過程中多次腸鏡活檢未見NET殘留，仍存在節細胞神經瘤殘留；隨訪41個月，患者行腹腔鏡手術切除十二指腸占位和3個小腸占位，術后病理均為GIST。

3 討論

1921年Oberndorfer等報道首例GIGN，1957年Dahl等[1]對GIGN進行首次病例總結。節細胞神經瘤被認為來源于原始神經嵴，由相對成熟的神經節細胞和Schwann細胞構成?？砂l生在自主神經的任何位置，好發于縱隔、腎上腺和腹膜后，發生于胃腸道者罕見。

表1 GIGN的臨床病理資料

PG.息肉樣節細胞神經瘤；GP.節細胞神經瘤性息肉??；DG.彌漫性節細胞神經瘤??；EMR.內鏡下黏膜切除術

圖1 腫瘤呈結節狀生長，累及黏膜層至黏膜下層 圖2 低倍鏡下類似于幼年性息肉，可見腺體囊狀擴張伴黏液潴留 圖3 在梭形細胞的背景中可見簇狀排列的神經節細胞 圖4 黏膜肌層和黏膜下層腫瘤呈結節狀、叢狀生長 圖5 節細胞神經瘤伴NET，病變隆起于腸腔 圖6 在梭形細胞的背景中可見上皮樣細胞巢，符合節細胞神經瘤伴NET 圖7 梭形細胞中S-100蛋白呈胞質和胞核陽性，神經節細胞中S-100蛋白呈胞質陽性，EliVision法 圖8 NET中CKpan呈陽性，EliVision法 圖9 NET中Syn呈強陽性，部分Schwann細胞中Syn呈陽性，EliVision法

Shekitka等總結43例GIGN的臨床特征：息肉樣節細胞神經瘤占65.1%，表現為孤立的息肉樣病變，病變累及黏膜及黏膜下層；彌漫性節細胞神經瘤病占18.6%，表現為界限不清的結節狀或彌漫性病變，病變局限于肌壁內或呈透壁性生長，常伴神經叢增生；節細胞神經瘤性息肉病占16.3%，表現為腸腔內大量的息肉樣病變，病變累及黏膜或黏膜下層，類似于FAP[2]。

GIGN患者診斷時年齡0.5～87歲，平均42歲，男女比約為3 ∶2。臨床表現以腹痛最為常見，其他依次為排便習慣改變、貧血、無癥狀、便血等。結直腸是腫瘤最常累及的部位，其次為小腸，小腸中以回腸末端受累常見，個別病例涉及胃、闌尾和膽囊。息肉樣節細胞神經瘤與遺傳性綜合征無相關性，節細胞神經瘤性息肉病和彌漫性節細胞神經瘤病與遺傳性綜合征緊密相關。節細胞神經瘤性息肉病常與PHTS相關，彌漫性節細胞神經瘤病與神經纖維瘤病1型、多發性內分泌腫瘤2B型、PHTS等相關。節細胞神經瘤性息肉病和彌漫性節細胞神經瘤病偶可與消化道腺癌、良性或惡性神經源性腫瘤伴發。

本實驗與文獻報道一致，常見息肉樣節細胞神經瘤患者，以男性多見，彌漫性節細胞神經瘤病與息肉樣節細胞神經瘤患者伴遺傳性綜合征。本組彌漫性節細胞神經瘤病患者同時伴NET，檢索Pubmed既往僅有1例類似報道[3]。彌漫性節細胞神經瘤病伴多發GIST文獻中未見類似報道。復習文獻時我們發現NET和多發小腸GIST，被認為是與神經纖維瘤病1型相關的胃腸道腫瘤[4]，因此例6可以簡單地被認為是彌漫性節細胞神經瘤病伴神經纖維瘤病1型。文獻中伴其他腫瘤的GIGN多數與遺傳性綜合征相關，目前尚無法明確GIGN所伴發的其他腫瘤是遺傳性綜合征的一部分還是由于GIGN所導致。

影像學上息肉樣節細胞神經瘤與節細胞神經瘤性息肉病多無特征性改變，彌漫性節細胞神經瘤病表現為局限性或彌漫性腸壁增厚，伴或不伴腸腔狹窄。發生于回腸末端彌漫性節細胞神經瘤病易被誤診為Crohn病[5]，伴結節狀腫塊形成的彌漫性節細胞神經瘤病易被誤診為癌或肉瘤[6]。內鏡表現取決于病變的類型，息肉樣節細胞神經瘤表現為單發性息肉，節細胞神經瘤性息肉病表現為多發性息肉。彌漫性節細胞神經瘤病呈節段性或彌漫性病變可伴結節狀腫塊形成，內鏡表現因病程而異，早期腸黏膜腫脹、腸壁增厚伴黏膜糜爛，晚期腸壁僵硬、腸腔狹窄伴潰瘍形成[7]。內鏡下活檢是診斷的主要方法，但鉗夾活檢不被推薦，因為它不一定能提供病理診斷需要的活檢寬度及深度[8]，因此建議行內鏡下黏膜切除術或ESD。

息肉樣節細胞神經瘤表現為較小的(≤2 cm)單發息肉樣病變，累及黏膜及黏膜下層，鏡下由增生的Schwann細胞和散在分布、數量不等的神經節細胞構成。依據鏡下形態可分為3個亞型：(1)神經纖維瘤型，Schwann細胞和神經節細胞呈結節狀增生，可伴黏膜下神經叢的叢狀增生；(2)幼年性息肉型，低倍鏡下病變類似幼年性息肉，由擴張的黏膜固有層、光滑的表面上皮和囊狀擴張的腸腺構成，高倍鏡下黏膜固有層內可見增生的Schwann細胞和神經節細胞；(3)混合型，表現為上述兩種形態的混合[2]。本組息肉樣節細胞神經瘤病中3例表現為神經纖維瘤型，1例表現為幼年性息肉型。節細胞神經瘤性息肉病表現為腸道多發息肉，數量常>20個，直徑?！?.2 cm，內鏡所見類似FAP，常被誤診，鏡下形態類似于息肉樣節細胞神經瘤。例5最初被誤診為FAP，隨訪發現腸增生性息肉、腸多發節細胞神經瘤和食管糖原棘皮癥，進一步檢查發現患者面部丘疹和甲狀腺結節，查詢最新的Cowden綜合征的診斷標準[9]，考慮為節細胞神經瘤性息肉病伴PHTS的診斷。彌漫性節細胞神經瘤病表現為腫瘤細胞呈結節狀或彌漫性增殖并累犯腸壁，可伴黏膜下神經叢、肌間神經叢甚至腸系膜神經叢的增生。目前，文獻報道彌漫性節細胞神經瘤病結節狀病變最大徑為16 cm[6]，彌漫性病變受累腸段最長為180 cm[10]。根據病變腸壁受累的范圍又進一步分為壁內型和透壁型。例6符合彌漫性節細胞神經瘤病彌漫性病變，受累腸段長12 cm，但標本為活檢標本，未見腸壁全層結構，無法進一步分型。免疫表型：Schwann細胞表達CD56、SOX-10、S-100蛋白，神經節細胞表達NSE、CD56、Syn、Calretinin、NeuN、S-100蛋白。

GIGN主要應與以下疾病鑒別：(1)GIST，腫瘤細胞核呈長梭形，常見柵欄-空泡結構，胞質弱嗜堿性或嗜雙色性，免疫組化標記表達CD34、CD117、DOG1，常伴KIT和PDGFRA基因突變。(2)炎性纖維性息肉，常發生于胃，結腸少見，梭形的腫瘤細胞呈短束狀排列，局部可見席紋狀結構，并可見腫瘤細胞圍繞血管呈洋蔥皮樣結構，免疫組化標記表達CD34、PDGFRA和Fascin。(3)胃腸道神經鞘瘤，好發于胃，位于肌壁內，腫瘤周邊?？梢娏馨图毎?，缺乏神經節細胞。(4)胃腸道神經纖維瘤，多數與神經纖維瘤病1型相關，好發于小腸，由Schwann細胞、神經束膜樣細胞和纖維母細胞構成，缺乏神經節細胞。(5)施萬細胞錯構瘤，好發于結直腸，鏡下以黏膜固有層內的神經纖維增生為特征，未涉及黏膜下層，缺乏神經節細胞[11]。(6)神經束膜瘤，腫瘤由形態一致的梭形細胞構成，生長模式與GIGN類似，但腫瘤細胞表達神經外膜的免疫組化標志物，包括EMA、Glut 1和Claudin 1，不表達S-100蛋白，同時被腫瘤圍繞的腸隱窩呈鋸齒狀結構伴BRAF基因突變[12]。

目前，GIGN的發病機制尚不清楚。息肉樣節細胞神經瘤常被認為是錯構瘤或迷離瘤。節細胞神經瘤性息肉病和彌漫性節細胞神經瘤病與遺傳性綜合征緊密相關，目前已通過PTEN基因缺失突變[13]和RET基因激活突變[14]在小鼠體內產生節細胞神經瘤。由于RET、NF1、PTEN基因突變均能導致節細胞神經瘤，且上述基因均通過PI3K/PTEN-AKT-S6K信號通路發揮作用，因此推測PI3K/PTEN-AKT-S6K信號通路參與節細胞神經瘤的發生、發展[13]。

GIGN預后良好。息肉樣節細胞神經瘤被認為是錯構瘤或迷離瘤，通過內鏡切除即可治愈。節細胞神經瘤性息肉病和彌漫性節細胞神經瘤病與遺傳性綜合征緊密相關，少數可伴發惡性腫瘤。治療上節細胞神經瘤性息肉病多在內鏡下切除，而彌漫性節細胞神經瘤病需要手術切除病變腸管，同時兩者還需要排查遺傳性綜合癥相伴隨的疾病并長期隨訪。