具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌

王 燁，魏志敏，張龍宵，趙 靜，李 霞，程 寬，王成勤,2

1 臨床資料

本例讀片資料由山東省青島大學附屬醫院病理科提供，通訊讀片編號22-BA-2。

患者女性，76歲，無意中發現左側乳房包塊1個月余，約花生米大小，腫塊無進行性增大。查體：左側乳房外上象限1點距乳頭3 cm處捫及大小1.6 cm×1.5 cm不規則包塊，質硬、表面欠光滑、邊界不清。雙側腋窩及鎖骨區未捫及腫大淋巴結。包塊活檢病理診斷考慮“浸潤性癌”，遂行左側乳腺單純切除術并送檢左前哨淋巴結3枚。

眼觀：乳腺標本1個，大小18 cm×14 cm×4 cm，梭形皮膚大小13.5 cm×9 cm，乳頭直徑1.5 cm，于外上象限1點鐘距乳頭3 cm、距基底1.2 cm處捫及一質硬區，大小1.6 cm×1.5 cm×1.5 cm，切面灰白色，質脆，邊界不清。

鏡檢：腫瘤呈浸潤性生長，由大小不等實性巢團構成，實性區域超過90%(圖1)。細胞呈中～重度異型，核分裂象易見。細胞形態似基底細胞，大小較一致，胞質少，核圓形或卵圓形，染色質均一，核仁不明顯(圖2)。少部分區域細胞呈地圖、花環、島嶼或小梁狀排列；腫瘤間質呈顯著黏液樣變或玻璃樣變(圖3)。實性細胞巢中見少量導管樣分化，為真性腺腔，襯覆細胞胞質豐富嗜酸，核圓形，可見小核仁(圖4)；部分區域細胞呈篩孔狀排列，可見假腺腔，腔隙大小不一，內含粉染的基膜樣物。在腫瘤細胞巢周圍還可見導管原位癌成分，呈高級別，粉刺型，腔內可見壞死。送檢同側前哨淋巴結3枚均未見癌轉移。

免疫表型：腫瘤細胞不表達ER、PR及HER-2。實性細胞巢中伴導管腺上皮分化的細胞CK7(圖5)、CK14、CK5/6均陽性；CD117呈不同程度陽性，部分區域可見瘤巢全層陽性(圖6)。vimentin呈核旁胞質陽性。p63示大部分細胞陰性，僅有少部分細胞陽性。SMMHC、Syn、 CgA、EGFR均陰性。Ki-67增殖指數熱點處為50%。

特殊染色：PAS染色示管腔內嗜酸性基膜樣物陽性，呈紫紅色。

FISH檢測：腫瘤細胞內存在一紅一綠融合信號，提示MYB-NFIB基因發生融合(圖7)。

本例來自2019年全國乳腺病理年會疑難病例讀片討論，病理診斷主要圍繞基底細胞樣型乳腺癌和腺樣囊腺癌討論。診斷包括：(1)基底細胞樣型乳腺癌；(2)具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌；(3)篩狀癌(原位/浸潤)；(4)原發或轉移性神經內分泌癌(小細胞癌)；(5)實性乳頭狀癌；(6)淋巴瘤或轉移性癌；結合臨床病史、形態學及免疫表型檢測有助于鑒別。

2 結果

2.1 出片單位診斷具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌。

2.2 診斷依據(1)腫瘤由實性結構組成，實性區域超過90%；細胞呈中～重度異型，核分裂象易見。(2)細胞形態呈基底細胞樣，大小較一致。少部分區域細胞呈地圖、花環、島嶼或小梁狀排列。(3)腫瘤間質呈顯著黏液樣或玻璃樣變。(4)實性細胞巢中見少量導管樣分化，為真性腺腔；部分區域細胞呈篩孔狀排列，可見假腺腔，腔內含有粉染的基膜樣物質。(5)腫瘤細胞ER、PR和HER-2均陰性；CK5/6、CK7及CK14在真腺腔的腺上皮呈陽性；CD117呈不同程度陽性，大部分細胞p63陰性，僅有少部分細胞陽性，vimentin呈核旁胞質陽性。Ki-67增殖指數熱點處約為50%。(6)PAS染色示腔內嗜酸性基膜樣物質陽性。(7)分子病理示腫瘤細胞內存在MYB-NFIB融合基因。

3 討論

具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌屬于罕見的乳腺惡性腫瘤，具有不同于其他乳腺癌的一些特征。查閱文獻，2002年Shin和Rosen[1]首次報道9例，國內周若驥等[2]于2012年報道4例?；颊甙l病年齡38～83歲，平均61歲，多為絕經后婦女。臨床表現為單個可觸及的結節，無疼痛，未累及其余象限。影像學檢查比其他類型乳腺癌無特征性改變。

本組復習以往具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌的相關文獻[3-4]，并與乳腺經典型腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)[1]相比進行總結(表1)。本例患者發病年齡76歲，大于平均年齡15歲。本例鏡下見腫瘤形態學表現與文獻報道相似，腫瘤細胞實性區域超過90%，部分癌巢周圍細胞呈柵欄狀排列。細胞胞質稀少，呈中～重度異型性，核圓形或橢圓形，染色質均勻，核仁不明顯。與乳腺經典型ACC相比，真性腺腔和假性腺腔不易區分且不易查見。真性腺腔內細胞胞質更豐富，呈嗜酸性。假腺腔內可見嗜酸性基膜樣物質。腫瘤間質玻璃樣變或黏液樣變。乳腺經典型ACC呈低度惡性，預后好，一般主張手術切除及放療，很少發生腋窩淋巴結轉移及遠處轉移，局部復發率也較低，一般不主張清掃腋窩淋巴結[5-6]。具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌與經典型ACC相比，細胞異型性大，核增殖指數高，可發生腋窩淋巴結轉移，預后較差，但與同等分期的分化差的浸潤性導管癌相比，具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌預后較好[1]。有作者提出建議將ACC亦進行級別劃分，乳腺經典型ACC歸為低級別，而具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌可考慮歸為高級別[7]，兩者的臨床處理與預后應有所不同。具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌是否需要腋窩淋巴結清掃、術后是否進行放、化療及具體化療方案，尚需積累更多的病例進行深入分析。本例患者術后隨訪8個月，仍健在，未發生腋窩淋巴結轉移、局部復發及遠處轉移。

表1 本例及文獻報道具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌

SBACC：具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌

本例腫瘤細胞不表達ER、PR和HER-2。既往研究中大部分具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌為三陰型乳腺癌，僅有2例激素受體陽性(1例ER陽性/PR陽性，1例ER陽性/PR陰性)的報道[1]。本例導管腺上皮中CK7、CK14和CK5/6均陽性，CD117呈不同程度陽性，部分區域瘤細胞巢全層均陽性，與Foschini等[4]報道一致。此外，本例腫瘤細胞中vimentin呈核旁胞質陽性，Shin和Rosen[1]也描述相似的表達模式，表明細胞分化較低，可能提示患者預后較差。p63在大部分實性區域細胞中不表達，提示基底樣細胞為相對原始的前體細胞/中間型細胞，缺乏顯著肌上皮分化，但具有向導管上皮/肌上皮分化的潛能。因此，肌上皮缺失并不能否定腺樣囊性癌的診斷，而有可能是高級別的腺樣囊性癌。本例腫瘤細胞Ki-67增殖指數相對較高，熱點處為50%，亦表明腫瘤細胞的高增殖活性，可能提示該患者的預后較差。

以往文獻報道，乳腺經典型ACC(22.6%)及具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌(12.5%)中存在MYB-NFIB融合基因[3]，本例FISH檢測也發現腫瘤細胞內的MYB-NFIB基因融合，但這種基因融合在乳腺癌中與臨床預后的相關性尚不明確，有待更多病例的積累。

鑒別診斷：(1)基底細胞樣型乳腺癌，與具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌相比其組織學分級高，核分裂象多見，呈推擠性邊緣及實體型生長，實性生長，無腺樣結構，可見地圖樣壞死。免疫表型：ER、PR、HER-2均陰性，但CK5/6、CK14或EGFR陽性，而本例EGFR陰性，CK5/6、CK14僅表達于真性腺腔的腺上皮細胞。兩者的預后及治療方案不同，因此應注意鑒別。(2)原發或轉移性神經內分泌癌(小細胞癌)，乳腺原發的神經內分泌癌罕見，首先需排除轉移。其組織學形態與免疫表型結果與肺小細胞癌相似，鑒別主要依賴于免疫表型檢測，神經內分泌癌Syn、CgA均陽性，可資鑒別。(3)實性乳頭狀癌，為界限較清楚的實性結節，腫瘤細胞間有纖細的纖維血管軸心。細胞形態溫和，常產生細胞內/外黏液，免疫組化指標CgA、Syn和CD56呈不同程度陽性，ER、PR強陽性。以上特點與具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌均有差異。(4)浸潤性篩狀癌，雖然都具有基底細胞樣形態，但與具有基底細胞樣特征的乳腺實體型腺樣囊性癌有兩種腺腔相比，浸潤性篩狀癌其篩孔為真性腺腔，細胞核級較低，染色質細膩。免疫組化指標ER、PR均強陽性，而本例ER、PR、HER-2均陰性，可資鑒別。(5)淋巴瘤或轉移性癌，形態學及免疫組化檢測有助于鑒別。