甲狀腺具有乳頭狀癌核特征的非浸潤性濾泡性腫瘤6例臨床病理分析

趙汝楠，劉艷芳，何妙俠，鄭建明

具有乳頭狀癌核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)是WHO(2017)內分泌器官腫瘤分類中新增的交界性腫瘤，在既往的WHO內分泌器官腫瘤分類診斷指南包括一部分非浸潤性的惡性潛能未定的高分化甲狀腺腫瘤及部分原病理診斷中的包裹性非浸潤性甲狀腺濾泡性乳頭狀癌，其并未將NIFTP單獨提出。WHO(2017)內分泌器官腫瘤分類將 NIFTP定義為起源于濾泡上皮細胞的具有乳頭狀癌細胞核特點的包裹性或界限清楚的非浸潤性濾泡性腫瘤，該腫瘤具有極低度的惡性潛能，生物學行為屬于交界性腫瘤。本文通過回顧性分析6例NIFTP的臨床特點、病理學特征、免疫表型、治療及預后，進一步加強對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集上海長海醫院2018～2019年6例NIFTP手術切除標本。6例女性患者中5例均無明顯癥狀，1例雙側甲狀腺結節10年近期增大。甲狀腺各項激素水平3例正常；2例甲狀腺球蛋白增高；1例術前患有甲狀腺功能減退，TG降低，TPOAb、TGAb均增高。4例合并結節性甲狀腺腫，1例合并橋本甲狀腺炎。年齡39～65歲，中位數44.5歲。超聲示2例為混合回聲結節，4例為低回聲結節，邊界均較清。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林充分固定，常規脫水、包埋、制片及HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法染色。一抗包括CK19、HBME-1、Cyclin D1、Galectin-3、K-RAS、SDF-1、Ki-67，均購自福州邁新公司。BRAF V600E抗體購自DAKO公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 眼觀腫瘤最大徑1～6 cm，平均直徑3.68 cm；腫瘤4例實性，1例囊實性，1例囊性；均為灰白、灰黃色；2例可見鈣化；1例為多發性，5例為單發性；界限均清楚。

2.2 鏡檢6例術前均未行甲狀腺細針穿刺。HE鏡下可見腫瘤組織與周圍界限清楚或有完整包膜(圖1)，未見血管或包膜侵犯；細胞主要呈濾泡狀生長方式為主，濾泡大小不等(圖2)，部分腔內可見膠質蓄積，部分病例局灶區域可見不典型的乳頭樣結構或無乳頭結構，局部細胞核呈毛玻璃樣改變(圖3)，無細胞壞死，無實性細胞巢，無砂礫體，無高分裂增殖活性。部分病例伴周圍組織的纖維化、鈣化。周圍甲狀腺呈結節性甲狀腺腫或橋本甲狀腺炎改變。

2.3 免疫表型腫瘤細胞中CK19(圖4)、HBME-1、Galectin-3(圖5)、Cyclin D1、SDF1、K-RAS均陽性，與經典的甲狀腺乳頭狀癌不同，BRAF V600E均陰性(圖6)，Ki-67增殖指數≤1%。

3 討論

3.1 NIFTP的定義Nikiforov等[1]首次報道非侵犯性的包裹性濾泡性甲狀腺乳頭狀癌(encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma, EFVPTC)因侵襲性及不良轉歸風險極低，被重新命名為“NIFTP”。對于該腫瘤的診斷，要求將病變全部取材觀察，術中冷凍診斷及細針穿刺均無法進行全面的觀察進而無法得到準確的診斷結果。WHO(2017)內分泌器官腫瘤分類的更新對于原本直接診斷為包裹性非浸潤性甲狀腺濾泡性乳頭狀癌的這類腫瘤更名為NIFTP，將其從癌的診斷改為交界性腫瘤；同時將原WHO內分泌器官腫瘤分類中的非浸潤性惡性潛能未定的高分化腫瘤也歸為NIFTP[2]。這一改變降低了甲狀腺乳頭狀癌的診斷率[3]，同時將原本需要做甲狀腺根治切除及淋巴結清掃的手術方式改為單純腫瘤切除，甚至隨訪即可，患者術后無需長期服用藥物或放射性碘治療，減輕患者的的精神壓力和經濟壓力，也節省了醫療資源浪費。

3.2 臨床特征根據以往的數據顯示，該腫瘤在歐美等國家的甲狀腺腫瘤中具有10%～20%的發病率，但在亞洲國家的發病率較低。NIFTP在臨床上多表現為無痛、可活動的、界限清晰的結節，多無明顯的癥狀，僅少數病例因腫瘤增大壓迫氣管而出現呼吸困難等表現?；颊呒谞钕俟δ芏嗾?，部分甲狀腺功能異常者常合并結節性甲狀腺腫或橋本甲狀腺炎等其他基礎疾病。腫瘤直徑2～4 cm，也可更大。具有明確的較薄的完整包膜或無包膜，但與周圍組織分界較清。男女發病率1 ∶3～1 ∶4。發病年齡跨度較廣，但多見于40～60歲。B超表現常與濾泡性腺瘤類似，多顯示為實性、低回聲或混合回聲的邊界清楚局限性結節，一般無微鈣化[4]。根據美國放射協會基于超聲特征對甲狀腺結節進行TI-RADS分級顯示，大多數NIFTP結節可劃入TI-RADS 4級，少數提示為TI-RADS 3或5級[5]。

3.3 組織學特征(1)包膜的完整性或界限清楚。(2)以濾泡為主的生長模式(不能有乳頭結構或<1%乳頭結構)，不能有砂礫體、更不能有≥30%低分化的(實性、梁狀、島狀)組織結構。(3)可以允許有乳頭狀癌的核特征(核評分2～3分)。(4)無包膜或淋巴管、血管侵犯。(5)無壞死。(6)無高分裂增殖活性(每10個高倍視野<3個核分裂象)。

3.4 免疫表型本組6例NIFTP的免疫表型與其他濾泡源性腫瘤類似，其中CK19、HBME-1、Cyclin D1、Galectin-3、SDF1、K-RAS均可呈不同程度陽性。Ki-67增殖指數低。與經典的甲狀腺乳頭狀癌不同的是，NIFTP的BRAF V600E均陰性。

圖1 腫物與周圍組織界限清楚 圖2 細胞以濾泡狀生長方式為主 圖3 局部細胞核呈毛玻璃樣，核評分2～3分 圖4 腫瘤細胞CK19陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細胞Galectin-3陽性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細胞BRAF V600E陰性，EnVision兩步法

3.5 分子學改變NIFTP常見的基因學改變是RAS突變(包括K-RAS、N-RAS、H-RAS)。RAS突變可在多種惡性腫瘤中檢測到，包括胰腺癌、結直腸癌、肺癌、皮膚癌、子宮內膜癌、甲狀腺腫瘤等[6-7]。其中在甲狀腺腫瘤中，突變頻率N-RAS>H-RAS>K-RAS，突變率36%～67%，N-RAS的突變頻率最高[8]，突變類型主要是61號密碼子的突變。該突變與濾泡性腫瘤(包括濾泡性腺瘤、濾泡癌及部分濾泡亞型的乳頭狀癌)的基因改變類似。另外，NIFTP還可以伴有PPARG基因融合(也發生于濾泡性腫瘤及部分侵襲性包裹性濾泡性乳頭狀癌) 和THADH基因融合(亦發生于侵襲性包裹性濾泡性乳頭狀癌)，偶見BRAF K601E基因突變(發生于侵襲性包裹性濾泡性乳頭狀癌及濾泡癌)，故以上幾種基因學改變對于鑒別診斷無明確意義[8]。但NIFTP一般無BRAF V600E基因突變及RET基因突變，這一點與經典的乳頭狀癌不同(?？砂锽RAF V600E及RET基因突變)[8]，該分子改變對診斷具有一定的鑒別意義。其從分子角度支持將原來的部分非侵犯性濾泡性甲狀腺乳頭狀癌(follicular variant of papillary thyroid carcinoma, FVPTC)更名為NIFTP。本實驗雖未做相關基因檢測，但相應免疫表型也支持該觀點。

3.6 鑒別診斷(1)過度診斷為乳頭狀癌：嚴格按照毛玻璃核的3個標準：大小和形狀的異常、細胞核膜的異常、染色質特點進行評分。核評分2～3分。大多數可見乳頭狀結構，與周圍組織界不清，浸潤生長。(2)濾泡癌：基本結構和濾泡性腺瘤類似，都是濾泡性的結構，被包膜包裹，同時不具有乳頭狀癌的細胞核特征；但濾泡癌的包膜一般不完整或有明確的侵犯包膜，或者有腫瘤侵犯血管或轉移。(3)濾泡性腺瘤：包膜完整或界限清楚的濾泡狀生長模式，無包膜或脈管浸潤，無乳頭狀癌核特征，核評分0～1分。(4)惡性潛能未定的濾泡狀腫瘤(follicular tumour of uncertain malignant potential, FT-UMP)：缺乏乳頭狀癌的核特征，與NITFP相比，應有可疑包膜或脈管浸潤或界限清楚的甲狀腺濾泡生長模式的腫瘤。(5)惡性潛能未定的高分化腫瘤(well differentiated tumours of uncertain malignant potential, WT-UMP)：與NITFP相比，要有明確或不確定乳頭狀癌的核特征；但應有可疑包膜或脈管浸潤或界限清晰的濾泡生長模式腫瘤，易于鑒別。

3.7 治療及預后考慮到手術方式的不同，常規甲狀腺腫瘤多行術中冷凍病理診斷，但由于NIFTP的診斷需要全面細致的觀察腫瘤與周圍組織或包膜的關系，而術中冷凍取材有限，故術中冷凍的診斷常常無法達到臨床醫師理想的診斷結果。該腫瘤屬于惰性腫瘤，具有極低的惡性潛能，預后極好，完整切除后復發轉移率極低，故僅建議進行單純腫瘤切除甚至定期隨訪觀察即可，不建議行完整的甲狀腺切除及放射性碘治療[9-11]。但實際工作中，臨床醫師會根據患者病變情況進行不同的手術方式，比如甲狀腺部分切除或甲狀腺癌根治術。本組術后隨訪5～10個月，均未見患者復發或轉移。