心衰竭的藥物治療進展

彭軍　何國歡

[摘要]：心力衰竭（Heartfailure，HF）是一組復雜的臨床綜合征，可導致多種不良事件發生，甚至發生多種終末心血管疾病，如心肌梗死（myocardialinfarction，MI）、心臟瓣膜病以及其他各種心肌病等，因此，心力衰竭存在預后差、死亡率高的特點。目前，主要采用藥物進行治療，諸如常規藥物、正性肌力藥物、利尿劑和血管擴張劑、神經內分泌阻滯劑、新興藥物等，因此本文從發病機制出發，對上述藥物的效果及作用機制進行了綜述，同時對新興藥物進行了說明，為心力衰竭的治療提供了更多的方向。

[關鍵詞]：心力衰竭;藥物治療;正性肌力藥物;利尿劑;血管擴張劑;神經內分泌阻滯劑

[中圖分類號]R2541.6+1 [文獻標識碼]A [文章編號]2107-2306（2020）04-260-03

近年來，國內老年化問題進一步加劇，心力衰竭（Heartfailure，HF）作為一種好發于老年人的心血管疾病，其發病率也明顯呈現出升高跡象[1～2]。當前存在一種比較矛盾的情況，即國內冠心病的診療技術不斷完善，梗死后再灌注方案已在臨床上得到廣泛應用，如直接經皮冠狀動脈介入手術（percutaneouscoronaryintervention，PCI）以及溶栓治療術等，在一定程度提升了急性心肌梗死患者的早期存活率，但是HF患病率仍未得到有效控制。經研究，心室重塑在心力衰竭進展中發揮了重要作用。在初始的心肌損傷后，多種內源性的神經內分泌和細胞因子（去甲腎上腺素、血管緊張素II、醛固酮、內皮素及腫瘤壞死因子等）的激活，促進心肌重塑，加重心肌損傷，使得患者的心功能發生進一步惡化，而這些又能夠導致神經內分泌及細胞因子的激活，從而形成惡性循環。因比，當代社會心力衰竭的治療關鍵就是心肌重塑，臨床研究發現，藥物F預能夠緩解心室重塑，有心臟增大的患者，在經過血管緊張素抑制劑和B阻滯劑的治療后，心臟均有所縮小，臨床癥狀得到緩解[3-4]。為了更好地推動和促進HF的治療工作，本文重點分析常規藥物、血管緊張素抑制劑和p阻滯劑等新興藥物治療HF的效果，為心力衰竭新興藥物治療進展作一綜述。

1HF的發病機制

在發病機制上，臨床認為：心室重構是導致心力衰竭發生發展的基本機制，其結構基礎是心肌細胞和細胞外基質的改變。

心肌細胞的變化：細胞喪失（壞死、凋亡同時存在），導致心肌細胞數量減少及不良性肥大現象。人出生后，心肌細胞具有不可分裂、蛋白質合成速度較慢的特點，一旦心臟超負荷，新合成的蛋白可轉換成一種新的蛋白，即胚胎型異構蛋白，如此，可加速蛋白合成，但其不能分裂，該種蛋白的特，點導致細胞不能進人正常的細胞周期。而這種現象是一種非自然的生長反應，是一種適應性心肌肥厚。由上述情況下產生的心肌細胞，極易凋亡，能夠縮短其壽命，改變其細胞形態，降低心肌收縮功能，該種情況下可能會導致心室擴張，因而認為其可能參與心室擴張的形成。

細胞外基質的變化：膠原沉積、纖維化。心肌細胞未壞死，僅發生間質纖維化，稱之為反應性纖維化;纖維組織取代壞死的心肌細胞，稱為修補性纖維化。發生纖維化后，心肌細胞在舒張期的僵硬度會增加，誘發舒張性心衰;心肌電傳導發生異常，沖動傳導發生紊亂，可誘發心律失常，嚴重者可誘發猝死。

因此，心室重塑時，心肌細胞喪失、適應不良性肥大和間質纖維化均能夠導致心肌功能低下。

2HF的藥物治療進展

2.1常規藥物治療

HF的藥物治療是通過對其病理生理學和新藥開發的逐步了解而發展起來的。20世紀80年代以前，HF的治療主要依靠臥床休息和液體限制，一般只給予HF患者洋地黃和利尿劑治療，但臨床效果不是十分顯著，因此需要尋找更為科學有效的方案治療。左心室（Leftventricle，LV）收縮力下降是HF的主要原因，臨床嘗試通過給予HF患者正性肌力藥物來改善其左心室收縮性。然而，大多數肌力藥物的臨床試驗由于效果不佳而過早停止[5]。從20世紀70年代中期開始，應用血管舒張劑，以減少后負荷，增加心臟效率，并且在1986發布了第一個關于此方面的大型隨機對照研究，該項研究顯示，血管舒張劑治療雖改善了HF患者的死亡率，但它并不利于HF患者的長期生存[6-7]。因此強心、利尿、擴血管是心力衰竭的基本治療方法。

2.1.1正性肌力藥物及鈣離子增敏劑

正性肌力藥物，主要用于治療心力衰竭，主要包括三類，分別是洋地黃類（代表藥物為西地蘭、地高辛等，主要作用于鈉鉀ATP酶，作用是負性頻率、負性傳導，但有正性肌力的作用）、B1受體激動劑（代表藥有多巴胺、多巴酚丁胺）、磷酸二酯酶抑制劑（代表藥有安力農、米力農），其中在心力衰竭的治中，以地高辛（洋地黃類）為代表。但近20年來，對地高辛進行了前瞻性、隨機對照研究，結果證實其可改善癥狀，減少住院率，縮短住院時間，提高運動耐量，增加心搏出量，但其生存率無明顯變化[8～10]。因此，在治療的過程中，不主張早期應用地高辛，其主要適用于血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑等仍存在持續癥狀的心力衰竭，且需采用小劑量進行維持。另外，正性肌力藥物只能在心衰急性加重期進行短時間運用，一旦長時間應用可能會增加心血管不良時間，不利于預后。因此在心力衰竭的治療中，如病情發生急性加重，則可即時應用正性肌力藥物，以緩解癥狀。

無論何種正性肌力藥物在臨床應用的過程中，均會造成鈣離子內流增加，而左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，可選擇性收縮期鈣離子增敏，且不會影響舒張功能，不會增加心肌耗氧量;還可開放血管平滑肌膜、線粒體膜上ATP敏感性鉀離子通道，鉀離子外流，形成超極化狀態，還可通過鈉鈣交換機制促進細胞內鈣離子外流，最終降低細胞內的鈣離子濃度，松弛血管平滑肌，使得血管出現擴張，降低肺動脈壓、肺毛細血管楔嵌壓及總外周血管阻力，從而降低心臟負荷，增加每搏心輸出量。有學者[11～13]對左西孟旦與多巴酚J胺治療重度失代償心力衰竭的療效進行了對比研究，研究結果證實左西孟旦對心力衰竭患者具有較好的短期療效及耐受性，且不良反應低，所以臨床治療過程中，可根據患者病情應用左西孟旦進行治療。故而建議：心力衰竭患者在應用正性肌力藥物時，配合左西孟旦進行治療。

2.1.2利尿劑和血管擴張劑

利尿劑在心力衰竭的治療中有著重要的作用，可減少血容量，減輕周圍組織和內臟水腫、心臟負荷，進而緩解心力衰竭癥狀，且藥效發揮時間更快，能夠在短時間內改善患者的臨床癥狀。但應用利尿劑需要嚴格控制藥物劑量，如劑量過大，則可能導致血容量減少，電解質紊亂，增加不良反應發生風險。對于較為嚴重的心力衰竭患者，則利尿劑需聯合應用其他強心藥物，做到最佳的病情控制效果。如病情一旦控制，則需給予最小劑量長期維持，基本治愈后停藥即可。因此，在進行治療心力衰竭時，需盡早應用利尿劑，以便能夠早期減少心臟負荷，進而達到改善患者臨床癥狀的目的，但在應用的過程中，也需要注意用量，避免過量應用，造成脫水等狀

促進血管擴張是另外一種形式上的減輕心臟負荷的方法，其可與利尿劑聯合應用，以達到更加的效果。目前，血管擴張劑包括內源性激素類物質重組人B型利鈉肽，有學者[14～17]對重組人B型利鈉肽治療失代償心力衰竭的作用進行探討，發現其可改善血流動力學、呼吸困難及全身臨床癥狀等作用，但對于患者的死亡率和住院率無影響。因此在應用的過程中，如需玫善患者的血流動力學、呼吸困難及全身臨床癥狀。則應用血管護張劑。

2.1.3神經內分泌阻滯劑

心力衰竭患者的神經一內分泌系統激活，早期代償性增加心搏出量，促進血管收縮，維持血壓，以保證患者的重要臟器能夠得到有效灌注;而長期持續的興奮，則能夠增加心肌能量的消耗，加速心肌死亡，促進心臟、血管重構。血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensinconvert.ingenzymeinhibitor，ACEI）可擴張血管，降低心臟負苛，調節神經內分泌異常。循證醫學研究證明[18～20]，該類藥物能夠改善臨床癥狀、減少病死率及住院率，對于不同程度的心力衰竭患者均有效。因此中華心血管病分會將其作為心力衰竭患者的必須用藥。但對于部分患者，不能耐受ACEI類藥物，則需要尋找一種替代治療方法，這就是血管緊張素II受體拮抗劑（angiotensinreceptorblocker，ARB），其可直接阻滯血管緊張素I受體，但不能抑制緩激肽系統。因此在心力衰竭治療中，推薦ARB作為不能耐受ACEI的慢性心力衰竭患者的替代治療，或者心力衰竭患者接受常規治療后，癥狀仍持續存在且LVEF<40-45%，除非存在禁忌癥或不能耐受，可考慮加用ARB。但不建議同時聯用ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑。

心力衰竭患者的醛固酮濃度升高，過多的醛固酮可加速心室重構、心肌纖維化，極易導致心律失常及猝死。因此對于該類患者需要利用藥物降低醛固酮濃度，緩解心室重構。醛固酮受體拮抗劑中以依普立酮為代表，是一種選擇性醛固酮拮抗劑，具有較好的耐受性，且不良反應少，這一結論已被很多學者[21-24]證實。另外心力衰竭患者的腎上腺素能系統參與了該疾病的發生與發展，并介導了心室重構，而B受體阻滯劑能夠減輕兒茶酚胺對心肌的作用，改善舒張功能，進而控制心律失常，減緩或逆轉其介導的心室重構，降低死亡率[25]。

從上述內容可以看出，強心、利尿、擴管等常規藥物僅能改善患者的臨床癥狀，而神經內分泌阻滯劑長期應用，可改善患者的長期預后。另外，隨著人們對心力衰竭發病機制的研究，逐漸出現了一系列新興的心力衰竭治療藥物。

3.2新興藥物治療

3.2.1SGLT-2抑制劑和胰高血糖素樣肽1激動劑

利拉魯肽（Liraglutide）是一種胰高血糖素樣肽1激動劑，一項大規模隨機對照研究顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽組的全因死亡率和心血管死亡率下降。但對于利拉魯肽的具體作用機制，仍需進行進一步探討?；诿绹称泛退幬锕芾砭郑‵oodandDrugAdministratio，FDA）在批準任何新型抗糖尿病藥物上市前均要求提供關于心血管安全性的數據報告，因此未來也可能會開發具有額外心血管益處的新型抗糖尿病藥物[26-27]。

3.2.2特定心肌病領域的新藥

已有相關團隊研發出了可對心肌肌球蛋白起作用的新藥，目前正在測試其在特定疾病中的功效。美國MyoKardia公司的在研新藥mavacamten（MYK-461）是一種心肌肌球蛋白三磷酸腺苷酶（adenosinetriphosphatase，ATP酶）抑制劑，具有降低心肌收縮的作用，該公司在2017年曾宣布該藥物對有癥狀的梗阻性肥厚型心肌?。∣bstructiveHypertrophicCardiomyopathy，oHCM）患者心功能改善率高達80%[28].PIONEER-HCM（NCTO2842242）是mavacamten的2期試驗，在該試驗中，有觀察到接受mavacamten治療的oHCM患者運動后峰值和靜息LV流出道壓力階差均顯著降低[29]。隨著基因技術的不斷發展，心臟基因治療方法也逐漸興起，其涉及通過轉移特定外源基因產生具有療效的蛋白質，被認為是一種重要的替代治療方法?；蛑委煹闹饕繕耸荁一腎上腺素能系統、血管生成、細胞保護和干細胞歸巢等，其中Ca2+循環蛋白的研究是一個代表性的項目[30]。無論病因如何，目前已經證實在HF的實驗模型中存在SERCA2a缺乏，且糾正SERCA2a缺乏可有效改善鈣內流和心臟功能[31]。然而，最近也有臨床表明，給予SERCA2a并不能改善HFrEF患者的臨床病程。盡管這一結果令人失望，但基因治療方案仍具潛力，需要進一步研究。如何將基因藥物遞送到靶細胞中是當前基因治療的主要障礙之一。由于靜脈注射對轉導心肌沒有顯示出足夠的效果，因此根據患者的狀況，載體的類型和靶基因提出了冠狀動脈內注射、心肌注射以及心包注射等多種方法。載體和遞送方法的進一步發展對基因治療的臨床應用至關重要[32]。

由于當前尚無替代方法來再生或替換受損的心肌細胞，因此人們對干細胞療法產生了極大的興趣并寄予厚望。目前已經有大量的研究表明，干細胞在改善心肌功能和心室重構方面取得了一定進展，但各研究結果存在某些差異，結論尚不能統一[33-34]。值得欣慰的是，人多能干細胞（humanpluripotentstemcells，hPSCs）的出現已實現對胚胎干細胞的取代，hPSCs與胚胎干細胞具有相似的生物學特性，但其同時還具有可規避倫理問題和排斥風險的優勢。

4小結

在過去30年里，基于整體醫療技術進一步完善，部分國家及地區范圍內HF死亡率得到有效控制，然而，就目前而言，無論是我國還是西方國家，HF所導致是社會醫療負擔持續增加的情況始終存在，因此需重視對HF流行病學特征展開長期監測，通過明確識別HF的危險因素，進而能夠預防HF的出現。與此同時，多種新型藥物的陸續問世在HF的治療中也取得了一定進展，心力衰竭的治療藥物分為常規藥物治療和新興藥物治療兩個方面，其中前者包括正性肌力藥物、利尿劑和血管擴張劑、神經內分泌阻滯劑等，均是針對患者發病機制起作用的藥物;SGLT-2抑制劑和胰高血糖素樣肽1激動劑、特定心肌病領域的新藥等則是通過基因水平來改善心力衰竭患者的病情，但對于其作用機制尚未明確，仍需進行進一步的探討。其中，HFrEF的藥物治療進展相對更大，而HFpEF尚存在較多不足，未來需進一步探究其發病機制。

參考文獻：

[1]ChaudhryMA.HeartFailure[J].Curr HypertensRev.2019; 15（1）：7.PubMed PMID： 30729894.

[2]Gouveia M， Ascennyo R， Fiorentino F， et al. The current andfutureburden of heartfailureinPortugal[J].ESCHeartFail.2019，6（2）：254-261. PubMed PMID： 30620150

[3]ZinmanB，LachinJM，InzucchiSE.Empagliflozin，Cardiovascular Outcomes， and Mortality in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med.2016，374（11）： 1094. PubMed PMID： 2698 1940.

[4]Marso SP， Daniels GH， Brown-Frandsen K， et al.Liraglutide andCardiovascularOutcomes in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med.2016，375（4）：31 1-22.Epub 2016 Jun 13. PubMed PMID： 27295427

[5] Neal B， Perkovic V， Mahaffey KW， er al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2017，377（7）：644-657.PubMed PMID：28605608.

[6]Ridker PM， Everett BM， Thuren T，et al. Antiinflammatorytherapywithcanaki numabfor atherosclerotic disease[J].N Engl JMed，2017，377（12）：1119-1131 .PubMed PMID：28845751

[7]WiviottSD，Raz I， BonacaMP，et al. Dapagliflozin andcardiovascularoutcomesintype 2diabetes[J].NEngl JMed，2019，380（4）：347-357. PubMed PMID：30415602

[8]艾麗萍.洋地黃在心力衰竭中的應用門中國實用醫藥，2012，07（11）：144-144.

[9]Daniel J Dooley， Phillip H Lam， Ali Ahmed，et al.The Role of Positive Inotropic Drugs in the Treatment of Older Adults With HeartF ailureandReducedEjectionFraction[J].HeartFailClin.2017， 13（3）：527-534.PMID： 28602370.

[10]黃仲略，韓紅彥.地高辛聯合B受體阻滯劑、ACEI類、醛固酮拮抗劑治療慢性心力衰竭的臨床療效研究[J].中國實用醫藥，2016，11（）135-136.

[11]陳云紅，陳景開，劉海，等.左西孟旦與多巴酚丁胺治療急性失代償心力衰竭患者的療效比較D].中國藥物與臨床，2013，13（02）：103-105.

[12]Sohaib Tariq， Wilbert S Aronow.Use of Inotropic Agents inTreatmentof SystolicHeartFailure[J].Int JMolSci.2015， 16（1 2）：29060-8.PMID： 26690127.

[13]郭明，唐宇，孫衛平.左西孟旦注射液和多巴酚丁胺治療急性失代償性心力衰竭的血液動力學和療效對比分析p].中國煤炭工業醫學雜志，2018，21（3）：240-244.

[14]王非，張錚，邱新成，等.低劑量重組人腦利鈉肽治療急性失代償性心力衰竭合并腎功能不全的療效觀察].臨床心血管病雜志，2018.34（6）;568-571.

[15]Shaojun W ang， Xiufen Qu， Yuanyuan Qu，et al.The Effect of B-type Brain Natriuretic Peptide on Patients With Acute Decompensated Heart Failure Coexisting With Lung Cancer： A Randomized ControlledClinicalTrial[J].Pharmazie2014Mar;69（3）：212-6.PMID：24716412

[16]魏顯敬，謝蓮娜，王凱君.重組人腦利鈉肽對急性失代償性心力衰竭患者血流動力學及心功能的影響[J].海南醫學，2018，29（4）;452-455.

[17]王世平，孟祥會，楊軍政，等。重組人腦利鈉肽在心力衰竭合并呼吸衰竭患者中的療效觀察[J].河北醫藥，2018，40（1）;131-133.

[18]Zakeri R， Cowie MR. Heart failure with preserved ejectionfraction： controversies，challengesand ，futuredirections[J].Heart，2018， 104（5）：377-384.PubMed PMID：29305560

[19]陳嘯，笪月芳，張嘉瑋等.血管緊張素轉換酶抑制劑對慢性心力衰竭患者認知功能障礙的改善作用[J].中華老年多器官疾病雜志，2019，18（8）：583-587.

[20]MaurerMS， Schwartz JH， GundapaneniB，et al. Tafamidistreatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy[J].N Engl J Med，2018，379（11）：1007-1016.PubMed PMID：30145929

[21]SequeiraV，vanderVelden .J.Historicalperspectiveonheartfunction： the Frank-Starling Law.[J].Biophys Rev.2015，7（4）：421-447. PubMed PMID：28510104

[22]Choi KH， Lee GY， Choi JO，et al. The mortality benefit ofcarvedilol versusbisoprolol in patients with heart failure with reducedejectionfraction[J].Korean J InternMed，201 8，34（5）：1-10.PubMedPMID：30317846

[23]Konstam MA， Kiernan M， Chandler A，et al. Short-term effectsof tolvaptan in patientswithacuteheartfailure andvol umeoverload[J].JAmCollCardiol，2017，69（11）：1409-1419.PubMed

PMID：28302292.

[24]Berliner D， Bauersachs J. Current drug therapy in chronic heart failure： the new guidelines of the European Society of Cardiology （ESC）[J].Korean Circ J，2017，47（5）：543-554.PubMed PMID：28955380

[25]李晨輝.醛固酮受體拮抗劑對射血分數保留的心衰療效和安全性的Meta分析[J].南昌大學醫學院南昌大學2017.

[26]Zelniker TA， Braunwald E. Cardiac and renal effects ofsodium-glucoseco-transporter 2 inhibitors in diabetes：JACCstate-of-the-artreview[J].JAmCollCardiol，2018，72（6）： 1845-1855. PubMed PMID：30075873

[27]Cavender MA， Norhammar A， Birkeland KI，et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk： an analysis of CVD-REAL[J].J Am Coll Cardiol，201 8，7 1（22）：2497-2506. PubMed PMID：29852973

[28]Kosiborod M， Lam CSP， Kohsaka S，et al.Cardiovascular events associated with SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs：theCVD-REAL 2study[J].JAmCollCardiol，2018，71（23）：2628-2639.PubMed PMID：29540325

[29]Custodio JS Jr， Duraes AR， Abreu M，et al.SGLT2 inhibition andheartfailure-currentconcepts[J].HeartFailRev，201 8，23（3）：409-418.PubMed PMID：29704192

[30]Varian K， Tang WHW. .Therapeutic strategies targetinginheritedcardiomyopathies[J].CurrHeartFailRep，2017， 14（4）：32 l-330.PubMed PMID：28660543

[31]Vinisha Garg， William H Frishman.A New Approach to Inotropic Therapy in the Treatment of Heart Failure： Cardiac MyosinActivatorsinTreatmentofHF[J].CardiolRevttp//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/erm 2013，2 1 （3）， 155-9.PubMed PMID： 23018669

[32]Bartekova M， Radosinska J， Jelemensky M，et al.Role ofcytokines and inflammation in heart function duringhealth anddisease[J].Heart Fail Rev，2018，23（5）：733-758.PubMed PMID：29862462

[33]Gabisonia K， Recchia FA. Gene therapy for heart failure： newperspectives[J].CurrHeartFailRep，2018， 15（6）：340-349.PubMedPMID：30238397

[34]Hulot JS， Ishikawa K， Hajjar RJ. Gene therapy for the treatmentofheartfailure：promisepostponed[J].EurHeartJ，2016，37（21）： 1651-1658.PubMed PMID：26922809