血必凈注射液輔助西醫常規方法治療重癥社區獲得性肺炎的meta分析

孫忠華, 徐 馳, 王 越, 劉麗潔, 李棒棒, 劉學娟

(青島大學附屬醫院 靜脈用藥調配中心，山東 青島 266003)

重癥社區獲得性肺炎(severe community-acquired pneumonia, SCAP)通常指需要入住重癥監護病房(intensive care unit, ICU)的在醫院外罹患的感染性肺實質炎癥[1]。最常見的病原體為肺炎鏈球菌，病毒、支原體和衣原體等微生物也可能導致SCAP的發生。SCAP發病時病情重，發病急，不但可能引起急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克、多臟器衰竭等嚴重并發癥，還具有高達43%的死亡率[2]。單純使用西醫常規治療如常規使用抗菌藥物治療很難遏制病情的加重，治療效果欠佳。近年來中西醫結合治療受到廣泛關注，選擇恰當的中西藥聯用，對于降低死亡率、提高治療效果有重要的臨床意義。

在中醫學社區獲得性肺炎屬于”風溫肺熱”病證范疇，病因機制為感受外邪、肺失宣肅，以及正氣內虛、肝腑功能失調、病理產物積聚。血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸5味中藥提取物組成，具有活血化瘀、舒通絡脈、潰散毒邪的功效，臨床上用于治療溫熱類疾病，因感染誘發的全身炎癥反應綜合征，也可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期。同時血必凈注射液也被列為新型冠狀病毒肺炎“COVID-19”(Corona Virus Disease 2019)重型和危重型的推薦中成藥[3]。近年來，臨床上已有不少關于血必凈注射液治療SCAP的研究報道，但缺乏系統的分析和評價。本研究旨在對血必凈注射液輔助西醫常規方法治療SCAP的有效性和安全性進行Meta分析，以期為其臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型 血必凈注射液輔助抗生素治療SCAP的隨機對照試驗(RCT)，只限中英文。

1.1.2研究對象 符合SCAP診斷標準的診斷明確的患者，年齡>18歲。

1.1.3干預措施 對照組使用西醫常規方法(抗生素抗感染治療，同時給予吸氧、化痰、平喘、腸內腸外營養等對癥支持治療)；試驗組采用血必凈輔助西醫常規療法。

1.1.4結局指標 總有效率、白細胞計數(WBC)、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白原水平(CRP)、綜合評分APACHE Ⅱ、病死率、機械通氣時間、ICU住院時間。

1.2排除標準 ①嚴重合并癥；②非SCAP；③有效數據無法提取的文獻；④同一作者發表的文獻(僅保留1篇)；⑤療效評定標準不明確的文獻。

1.3檢索策略 計算機檢索PubMed、 EMBASE、 Cochrane Library、 CNKI、 WANFANG DATA、 VIP等數據庫，檢索時間為建庫起至2020年3月，同時查看納入文獻的參考文獻。中文檢索詞為“血必凈”、“SCAP”，英文檢索詞為“XueBiJing”、“Severe Community-Acquired Pneumonia”、“SCAP”，采用主題詞和自由詞結合的方法進行檢索，未避免遺漏，對納入文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.4文獻篩選和資料提取 將所有檢索到的文獻導入NoteExpress軟件，進行查重，刪除重復文獻，初篩符合納入標準的文獻，由兩位作者獨立篩選研究題目、摘要，排除內容不相關和重復發表的文獻。通過閱讀全文，根據納入和排除標準篩選符合標準的文獻。如遇分歧，與第三作者討論解決。作者使用數據提取表進行數據提取，提取內容主要包括研究基本信息(標題、第一作者、發表年份等)、患者基本信息(病例數、年齡等)、干預措施(藥物、用法用量、療程等)、方法學相關信息、結局指標、不良反應等。

1.5文獻的質量評價 采用Cochrane 協作網提供的風險偏倚評估工具對納入RCTs的方法學質量進行評價，主要條目包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的實施、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。由2名研究者分別依據以上條目，確定每一項風險的評估結論(高偏倚風險，低偏倚風險或風險不清楚)。如遇分歧，與第三作者討論解決。

1.6統計學方法 采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3分析軟件進行分析。對于研究對象、干預措施、對照措施和結局指標相似的研究，采用meta分析。計數資料采用相對危險度(relative risk, RR)表示，計量資料采用權重的標準差(weighted mean difference，WMD)表示， 可信區間規定為95%。數據納入后，根據I2值判斷其異質性，當納入結果異質性較小時(I2≤50%)采用固定效應模型進行資料的合并，以P≤0.05為差異有統計學意義，若存在顯著異質性(I2>50%)則采用隨機效應模型。對于不能合并的資料，采用定性描述。排除單項研究重新合并計算進行敏感性分析。采用繪制漏斗圖對結局指標做潛在發表偏倚分析。

2 結 果

2.1文獻檢索及篩選結果 初步檢索出文獻75篇，包括CNKI 21篇，WANFANG DATA 28篇，VIP 18篇，PubMed 3篇，Cochrane Library 3篇，EMBASE 3篇。經過查重，排除重復文獻42篇；經過閱讀題目、摘要和全文，根據納入和排除標準，最終納入9篇文獻[4-12]進行meta分析。具體篩選過程見圖1。

2.2納入文獻的基本信息及文獻質量評價 納入文獻基本信息見表1。利用Cochrane協作網提供的風險偏倚評估工具，對納入的9篇文獻進行質量評價。結果納入文獻均采用隨機分組，其中1篇文獻[7]采用隨機數字法，1篇文獻[11]采用隨機抽簽法，1篇文獻[12]采用交互式網絡響應系統集中生成隨機分配，其余研究僅提及隨機，未告知具體方法；1篇文獻[12]提及是否采用分配隱藏及盲法；所有文獻均未發現失訪或退出情況，不完整數據和選擇性報道；所有文獻均不清楚是否存在其他偏倚。納入文獻質量評價見圖2。

2.3Meta分析

2.3.1總有效率 9篇文獻[4-12]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的總有效率比較分析，其中試驗組共703例，對照組共707例，各研究間異質性不顯著(異質性檢驗：P=0.41，I2=3%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示RR=1.29，95%CI(1.20，1.38)，兩組差異有統計學意義(P<0.01)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP的總有效率高于西醫常規治療組。見圖3。

2.3.2臨床觀察指標

(1) 白細胞計數(WBC)：6篇文獻[4, 5, 7-10]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的白細胞計數(WBC)，其中試驗組共285例，對照組共285例，各研究間異質性不顯著(異質性檢驗：P=0.87，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示WMD=-3.30，95%CI(-3.69，-2.91)，兩組差異有統計學意義(P<0.01)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP相較于西醫常規治療組能夠更好地降低WBC。見圖4。

(2) 降鈣素原(PCT) ：4篇文獻[4, 7-9]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的降鈣素原(PCT)，其中試驗組共187例，對照組共187例，各研究間異質性大(異質性檢驗：P<0.01，I2=95%)，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示WMD=-0.18，95%CI(-0.39，-0.03)，兩組差異無統計學意義(P=0.09)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP相較于西醫常規治療組降低PCT程度差異無統計學意義。見圖5。

(3) C反應蛋白原水平(CRP)：4篇文獻[5, 7, 9-10]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的CRP，其中試驗組共162例，對照組共162例，各研究間異質性大(異質性檢驗：P<0.01，I2=94%)，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示WMD=-4.45，95%CI(-8.16，-0.74)，兩組差異有統計學意義(P=0.02)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP相較于西醫常規治療組能夠更好地降低CRP。見圖6。

(4) 綜合評分APACHE Ⅱ ：3篇文獻[7, 9, 12]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的綜合評分APACHE Ⅱ，其中試驗組共408例，對照組共405例，各研究間異質性不顯著(異質性檢驗：P=0.31，I2=14%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示WMD=-0.97，95%CI(-1.32，-0.61)，兩組差異有統計學意義(P<0.01)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP相較于西醫常規治療組能夠更好地降低綜合評分APACHE Ⅱ。見圖7。

2.3.3病死率 2篇文獻[11-12]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的病死率，其中試驗組共383例，對照組共390例，各研究間異質性大(異質性檢驗：P=0.10，I2=63%)，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示RR=1.01，95%CI(0.29，3.51)，兩組差異無統計學意義(P=0.99)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP相較于西醫常規治療組病死率差異無統計學意義。見圖8。

2.3.4機械通氣時間 2篇文獻[11-12]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的機械通氣時間，其中試驗組共383例，對照組共390例，各研究間異質性大(異質性檢驗：P<0.01，I2=94%)，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示WMD=-87.36，95%CI(-173.91，-0.80)，兩組差異有統計學意義(P=0.05)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP相較于西醫常規治療組能夠更好地降低機械通氣時間。見圖9。

2.3.5ICU住院時間 2篇文獻[11-12]報道了血必凈輔助西醫常規治療與西醫常規治療對SCAP的ICU住院時間，其中試驗組共383例，對照組共390例，各研究間異質性大(異質性檢驗：P=0.002，I2=90%)，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示WMD=-66.44，95%CI(-122.38，-10.51)，兩組差異有統計學意義(P=0.02)；提示血必凈輔助西醫常規治療SCAP相較于西醫常規治療組能夠更好地降低ICU住院時間。見圖10。

2.4敏感性分析 根據meta分析結果，對所有結局指標進行敏感性分析，將結局指標納入的研究逐一剔除，重新進行統計分析，結果顯示總有效率、WBC、病死率、機械通氣時間和ICU住院時間未發生顯著性變化，提示meta分析結果穩健可靠。

對PCT做逐一排除單項研究的敏感性分析發現，吳濤等[8]的研究與其他項差異明顯，排除后異質性分析由P<0.01，I2=95% 改變至P=1.00，I2=0%，說明該項研究可能是異質性產生的原因。

對CRP做逐一排除單項研究的敏感性分析發現，王石磊等[5]的研究與其他項差異明顯，排除后異質性分析由P<0.01，I2=94% 改變至P=0.01，I2=77%。再依次排除各項研究后發現，排除于洋[10]的研究后異質性由P=0.01，I2=77% 改變至P=1.00，I2=0%，說明這兩篇研究可能是異質性產生的原因。

2.5發表偏倚分析 采用漏斗圖法對總有效率進行發表偏倚分析，結果顯示漏斗圖散點呈左右不對稱分布，且有1個點落在95%CI外，表明存在一定的發表偏倚，見圖11。

2.6安全性評價 共有3篇文獻[5, 11-12]報道了不良反應的發生，其中試驗組共納入患者443例，有1篇文獻報道了皮膚瘙癢共1例，1篇文獻報道了頭暈頭痛共2例，1篇文獻報道了腹瀉共2例，1篇文獻報道了上肢疼痛共1例， 1篇文獻報道了過敏反應共1例，不良反應共計7例，發生率為1.6%；對照組共納入患者450例，2篇文獻報道了皮疹共2例，2篇文獻報道了頭暈頭痛4例，2篇文獻報道了胃腸道反應包括腹瀉、惡心、上消化道穿孔共3例，1篇文獻報道了震顫共1例，1篇文獻報道了貧血共2例，不良反應共計12例，發生率為2.7%。

3 討 論

中醫理論認為社區獲得性肺炎可歸屬風溫肺熱病范疇，主要發病機制為感受外邪、肺失宣肅，以及正氣內虛、肝腑功能失調、病理產物積聚。而本病晚期，病情難以控制，逆傳心包，或邪陷正脫，表現為神昏譫語、喘脫、厥脫等癥[13]。血必凈是基于我國危重病急救醫學奠基人王今達教授[14-15]提出的“四證四法”中醫治則及“菌毒炎并治”理論, 反復精煉而成。血必凈注射液主要包括羥基紅花黃色素A、芍藥苷、洋川芎內酯I、丹參素、阿魏酸等化學成分, 主要通過“多成分-多靶點-多通路”作用機制發揮其抗菌、抗炎、抗病毒、調節凝血、提高免疫等作用[16]。SCAP患者在西醫常規治療中輔助使用血必凈注射液，可以發揮其益氣固脫、養陰生津的功效，促進患者健康的恢復。

本研究共納入9個研究，共計1410例患者，其中試驗組703例，對照組707例。依據Cochrane系統評價的原則，對血必凈注射液輔助西醫常規治療SCAP的RCTs文獻進行meta分析。顯示在西醫常規治療基礎上使用血必凈注射液輔助治療SCAP相較于西醫常規治療能夠提高總有效率[RR=1.29，95%CI(1.20，1.38)，P<0.01]，能夠更好地降低WBC計數[WMD=-3.30，95%CI(-3.69，-2.91)，P<0.01]，能夠更好地降低CRP水平[WMD=-4.45，95%CI(-8.16，-0.74)，P=0.02]，能夠更好地降低綜合評分APACHE Ⅱ[WMD=-0.97，95%CI(-1.32，-0.61)，P<0.01]，能夠更好地降低機械通氣時間[WMD=-87.36，95%CI(-173.91，-0.80)，P=0.05]，能夠更好地降低ICU住院時間[WMD=-66.44，95%CI(-122.38，-10.51)，P=0.02]；西醫常規治療基礎上使用血必凈注射液輔助治療SCAP相較于西醫常規治療在降低PCT上差異無統計學意義[WMD=-0.18，95%CI(-0.39，-0.03)，P=0.09]，在病死率上差異無統計學意義[RR=1.01，95%CI(0.29，3.51)，P=0.99]。

本研究納入的9個研究中有3個研究報道了使用血必凈注射液不良反應的發生，包括皮膚瘙癢、頭暈頭痛、腹瀉、上肢疼痛和過敏反應，發生率為1.6%。發生原因可能與藥物因素及聯合用藥有關。臨床使用應檢查血必凈注射液是否含有雜質，仔細詢問過敏病史，按照說明書規范使用謹慎聯合用藥，密切關注不良反應的發生，并及時采取應對措施。

本研究的局限性在于：納入的文獻受試人群年齡、體質、療程并不統一，可能導致meta分析中異質性的產生；納入的文獻只有3篇涉及到安全性評價，可能導致臨床使用存在安全隱患；納入的文獻存在診斷標準和療效評定標準的不盡統一，可能對分析結果的客觀性產生一定程度的影響；大多數納入的文獻存在方法學存在一定缺陷；這些都會對本研究的可靠性造成一定影響。建議今后在中西藥結合臨床試驗中科學設計、規范實施、報告高質量的RCTs研究，從而為血必凈注射液輔助西醫常規方法治療SCAP提供更有利的證據支持。

綜上所述，與西醫常規治療相比，在此基礎上輔助使用血必凈注射液治療SCAP能夠提高臨床療效，降低ICU住院時間，改善生活質量。但鑒于本研究納入文獻的局限性，meta分析結果僅供臨床應用參考。故今后仍需更多高質量、多中心的RCTs研究進一步驗證血必凈注射液輔助西醫常規方法治療SCAP的療效和安全性。