慢性腎臟病患者血壓形態特點及臨床療效分析

吳 鵬，張佳晨，沈 蕾

(蘇州大學附屬第一醫院 腎內科，江蘇 蘇州 215006)

慢性腎臟病是一個日益嚴重的公共衛生問題，全球CKD發病率高達8%～16%[1]。高血壓作為CKD進展的重要危險因素之一，積極控制血壓可降低CKD患者的死亡風險并減少心血管事件的發生[2]。一項針對中國CKD合并高血壓患者的研究顯示，以低于130/80 mmHg和140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)作為降血壓目標值，合并高血壓的CKD患者血壓控制率分別為15.0%和41.1%[3]。因此，早期識別高血壓及積極控制血壓是延緩CKD疾病進展的重要手段之一。近年來，隨著對夜間高血壓和特殊類型血壓認識的深入，血壓節律改變對高血壓患者的預后及靶器官的損傷日漸重視?；加幸归g高血壓的CKD患者發生腎臟事件與心血管事件的風險均增加[4]。通過充分了解血壓的晝夜節律特點，選擇合理的治療時間比聯合用藥能更好地控制血壓。有研究表明，將至少1種降壓藥改為睡前服用，納入的高血壓患者非杓型率由基線值的84%降低為43%[5]，有效降低靶器官損傷的風險。本研究通過回顧性分析CKD合并高血壓患者的血壓特點，探討血壓異常晝夜節律的影響因素和改變降壓藥服用時間對臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年1月至2019年9月在蘇州大學附屬第一醫院腎內科住院，并接受動態血壓監測的CKD合并高血壓患者182例。納入標準：(1)有效的24 h動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring, ABPM)；(2)臨床資料完整，包括性別、年齡、既往是否有糖尿病及明確的心血管疾??；(3)診斷符合腎臟預后質量(kidney disease outcomes quality initiative, K/DOQI)指南的CKD患者[6]；(4)符合中國高血壓防治指南中的高血壓診斷標準的患者[7]；(5)同意進行動態血壓監測并簽署知情同意書。排除標準：(1)臨床資料不完整、缺失的患者；(2)目前存在急性心肌梗死、急性心力衰竭、腦卒中、惡性腫瘤、惡性高血壓等病情不穩定患者；(3)確診為原發性高血壓和已進入透析的CKD患者。

1.2方法

1.2.1血壓監測及診室血壓 ABPM是在不影響患者正常行為活動情況下連續 24 h 對患者進行血壓測量。白天測量時間段為6:00～23:00，測量頻率設置為每20 min測量1次；夜間測量時間段為23:00～6:00，測量頻率設置為每30 min測量1次。在動態血壓測量期間告知患者正?；顒蛹靶菹?，并按時服用降壓藥物。在超過30%數據丟失或者超過3 h無數據記錄，夜間睡眠時間小于6 h或白天睡眠時間大于10 h，監測數據視為無效。采用歐姆龍電子血壓計在監測ABPM當天清晨監測患者診室血壓值，需連續測量3次，中間間隔5 min，選取數值較接近的2次計算平均值作為診室血壓值。

1.2.2實驗室檢查 收集患者血紅蛋白、白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、白蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸、血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、hs-CRP、總蛋白、球蛋白、24 h尿蛋白、腎小球濾過率(estimatedg lomerular filtrationrate，eGFR)等。

1.2.3高血壓診斷標準 (1)診室高血壓:在未使用降壓藥物的情況下非同日3次測量收縮壓≥140 mmHg 和(或)舒張壓≥90 mmHg?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，仍應診斷為高血壓[7]。(2)動態高血壓:24 h收縮壓和(或)舒張壓≥130/80 mmHg，白天收縮壓和(或)舒張壓≥135/85 mmHg, 夜間收縮壓和(或)舒張壓≥120/70 mmHg[7]。杓型血壓:夜間血壓下降率≥10%；非杓型血壓：夜間血壓下降率0～10%；反杓型血壓：夜間血壓下降率<0%。(3)白大衣性高血壓：患者的診室收縮壓和(或)舒張壓≥140/90 mmHg，而24 h、白天或夜間血壓均正常[8]。(4) 隱匿性高血壓：患者的診室收縮壓和(或)舒張壓<140/90 mmHg，而24 h、白天或夜間血壓升高[8]。

1.2.4改變降壓藥服用時間 動態血壓監測結果為非杓型或反杓型患者，將至少1種ARB類(纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦)或CCB類(硝苯地平控釋片、氨氯地平、非洛地平)降壓藥改為睡前服用，隨訪3個月，監測患者腎功能及24 h尿蛋白。

2 結 果

2.1一般資料 本研究共納入182例CKD合并高血壓患者。男性105例(57.7%)，女性77例(42.3%)，平均年齡(56.3±16.5)歲，平均eGFR(48.8±36.8) ml(min·1.73 m2)。其中CKD1期35例(19.3%)，CKD2期25例(13.7%)，CKD3期49例(26.9%)，CKD4期40例(22.0%)，CKD5期33例(18.1%)。血壓節律正常的患者25例(13.7%)，血壓節律異常的患者157例(86.3%)，其中非杓型血壓93例(51.1%)，反杓型血壓64例(35.2%)，見圖1。

2.2根據CKD分期進行比較 不同分期間，患者的年齡、24 h收縮壓、白天收縮壓、夜間收縮壓差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。兩兩比較發現，與CKD1期相比，CKD3期、CKD4期、CKD5期患者的24 h收縮壓、夜間收縮壓均顯著升高，CKD4期、CKD5期患者的白天收縮壓顯著升高。 CKD各期杓型血壓比例分別為25.7%，4.0%，10.2%，15.0%，12.1%，與CKD1期相比，CKD2-5期的杓型率呈下降趨勢，但差異無統計學意義。

2.3不同血壓形態患者的臨床數據比較及影響因素分析 在不同血壓形態患者中，年齡、血紅蛋白、hs-CRP差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。與杓型血壓患者比較，非杓型或反杓型血壓患者的年齡較大，血紅蛋白較低，hs-CRP較高，見圖2～3。進一步logistic回歸分析顯示，年齡是發生反杓型血壓的獨立危險因素；hs-CRP是血壓節律異常的獨立危險因素，見表3。

表1 不同CKD分期動態血壓數據比較

表2 不同血壓類型臨床數據比較

表3 異常血壓節律影響因素的logistic回歸分析

2.4血壓控制情況及特殊血壓類型分布情況 所有納入本研究的患者均規律服用降壓藥，診室血壓控制人數46例(25.3%)，動態血壓控制人數26例(14.3%)，夜間血壓未控制人數高達152例(83.5%)。在診室血壓控制患者中，診室血壓與動態血壓均控制人數10例(21.7%)，36例(78.2%)有隱匿性高血壓；在診室血壓未控制患者中，有16例(11.8%)有白大衣性高血壓，120例(88.2%)有持續性高血壓，見表4。血壓整體控制及分布情況見圖4。與血壓均控制患者比較，隱匿性高血壓患者的肌酐、尿酸均偏高(P<0.05)；白大衣性高血壓患者的肌酐偏高(P<0.05)，見圖5～6。血紅蛋白、白蛋白、尿素氮、24 h尿蛋白、eGFR、hs-CRP差異無統計學意義，見表5。

表4 診室血壓及動態血壓控制情況[例(%)]

表5 特殊血壓類型的臨床指標之間的比較

2.5改變降壓藥服用時間對臨床指標的影響 在本研究中，有43例非杓型或反杓型血壓患者至少將1種降壓藥改為睡前服用作為改藥組，35例患者均晨起服用降壓藥作為對照組，兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。對這78例患者隨訪3個月后發現，在改藥組患者中，24 h尿蛋白、尿酸較3個月前明顯改善見圖7～8；未改藥組患者中，與3個月前基線值比較，24 h尿蛋白、尿酸無顯著改變，且尿素氮較基線值升高(P<0.05)。兩組3個月后的肌酐、白蛋白、eGFR較基線值無顯著改變(P>0.05)，見表6。

表6 睡前服用降壓藥物對腎功能相關指標的影響

3 討 論

生理狀態下，人體血壓表現為節律性波動，夜間血壓比白天低10%～20%，即為“杓型”節律。這種血壓晝夜節律對適應機體的活動，以及對心、腦、腎等重要靶器官的正常結構與功能具有重要的保護作用。目前相關研究表示這種晝夜節律的波動主要受自主神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)系統的調節[9]。CKD合并高血壓患者往往表現為夜間收縮壓和舒張壓下降減少或消失，血壓晝夜節律異常率明顯增高[10]。與上述研究一致，在本研究發現CKD合并高血壓患者的血壓類型以非杓型為主，杓型率僅為14%。且隨著CKD分期的增加，患者的24 h收縮壓、白天收縮壓、夜間收縮壓之間差異有統計學意義。CKD合并高血壓患者的異常血壓節律的機制可能：自主神經功能紊亂，RAAS系統激活，血管活性物質異常以及微炎癥狀態等[11]。隨著腎功能的進展，又預示血壓升高風險的增加，高血壓與CKD患者的腎臟預后息息相關。

在本研究中，與杓型血壓患者比較，非杓型或反杓型血壓患者年齡、hs-CRP、血紅蛋白差異有統計學意義。年齡是影響血壓晝夜節律的重要因素，隨著年齡的增長，表現為血壓節律振幅的減低[12]。本研究的多因素分析顯示，年齡是反杓型血壓發生的獨立危險因素。高血壓常伴有微炎狀態，炎癥細胞因子如IL- 1β、IL-6、IL-10被認為與高血壓發生發展相關[13]。Tsioufis等[14]對原發性高血壓患者的血壓節律及CRP水平進行分析發現，非杓型血壓患者表現出明顯的亞臨床炎癥狀態。在CKD合并高血壓患者中，我們也發現異常血壓節律的炎癥狀態更明顯，hs-CRP是此類患者發生血壓節律異常的獨立危險因素。此外，炎癥可抑制促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的功能[15]，同時直接上調鐵調素的水平，導致鐵吸收和利用障礙，引起貧血[16]。因異常的血壓節律可激活腎臟RAAS系統，通過血管緊張素Ⅱ介導黏附分子的上調和細胞因子的表達來發揮促炎作用[17]，CKD合并高血壓的患者的貧血可能一定程度上與此種促炎作用造成的血漿EPO水平降低和上調鐵調素水平有關，而這一作用機制獨立于腎功能水平。另一方面，異常的血壓晝夜節律也會影響腎臟EPO的分泌節律。在分析異常血壓節律的影響因素時，我們發現非杓型血壓患者更容易出現血紅蛋白降低。但是否與促炎作用或腎臟EPO的分泌節律改變有直接關系尚需進一步研究。

CKD合并高血壓的患者不僅易發生異常的血壓晝夜節律，白大衣性高血壓和隱匿性高血壓在此類患者中亦不容忽視。納入本研究的所有患者均規律服用降壓藥，有8.8%的患者存在白大衣性高血壓，19.8%的患者存在隱匿性高血壓。Tang等[18]對1 322例CKD住院患者進行研究表示，與血壓正常的患者比較，患有白大衣高血壓和隱匿性高血壓患者的eGFR較低，且左心室射血分數和頸動脈內膜中層厚度均偏高，靶器官損害程度較嚴重。一項來自中國非透析CKD患者的前瞻性研究表示白大衣性高血壓可加速CKD患者的腎臟疾病進展[19]。在本研究中，通過與血壓均控制組比較，隱匿性高血壓或白大衣性高血壓患者的血清肌酐均偏高，表明這兩種特殊血壓類型可加速CKD患者腎功能惡化的進程。既往研究表示診室血壓正常而診室外血壓升高的CKD患者與腎臟事件、病死率、以及心血管事件風險增加密切相關[20]。與持續性高血壓相比，隱匿性高血壓與全因病死率及心血管疾病的病死率聯系更密切[21]。我們還發現隱匿性高血壓患者的尿酸亦高于血壓均控制組。而尿酸是心血管事件的獨立危險因素[22]，提示隱匿性高血壓與心血管事件相關。因此，我們應該定期對CKD合并高血壓患者進行動態血壓監測，及時識別白大衣性高血壓和隱匿性高血壓，合理進行降壓治療，避免降壓不及時或過度降壓治療引起不良反應，影響患者的疾病預后。

多項研究表明，與非杓型血壓相比，夜間血壓可以更好的作為慢性腎臟病患者心血管事件及腎功能損傷的預測指標[23-24]。通過ABPM，我們發現納入本研究的患者夜間血壓未控制率高達83.5%?？刂埔归g血壓對于延緩CKD合并高血壓患者的疾病進展顯得尤為重要。已有研究證實在慢性腎病和高血壓患者中，睡前服用降壓藥可以使非杓型血壓的CKD患者24 h尿蛋白明顯減少[25]，腎小球濾過率下降延緩，同時對抗心肌肥大，降低心血管事件的風險[26]。在最新的改善全球預后(Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO)指南爭議會議中也指出，使用ARB類降壓藥與改善CKD患者心血管結局相關，可降低蛋白尿，保護腎功能[27]。為了更好地控制夜間血壓，本研究納入了43例CKD合并高血壓患者至少將一種ARB類或者CCB類降壓藥改為睡前服用，隨訪3個月后發現，與晨起服用降壓藥物的患者比較，睡前服用降壓藥物的患者的尿蛋白和尿酸較改藥前有明顯改善。提示改變降壓藥服用時間可能通過恢復患者血壓正常晝夜節律，減少尿蛋白的排泄與尿酸在體內的沉積。近幾年，幾項前瞻性的研究證實，睡前服用ACEI/ARB類降壓藥可以更好地實現降低夜間血壓和恢復杓型血壓模式這兩項治療目標，有效改善總體血壓控制，最重要的是降低了心血管疾病(包括心肌梗死、缺血性腦卒中和出血性腦卒中)的發病率和病死率[28-29]。CKD合并高血壓的患者普遍存在夜間血壓不下降的現象，而睡前服用降壓藥的抗高血壓“計時”療法可以通過降低夜間血壓恢復血壓正常的杓型節律，優化降壓治療效果，減輕尿蛋白的排泄，延緩腎功能損傷，減少尿酸在體內的沉積。目前對于在CKD合并高血壓患者中通過改變降壓藥物服用時間對腎臟病臨床治療效果的影響在國內的研究尚少，需要更多的研究者去充分利用高血壓時間治療學的特點，探討最佳的服藥時間，使藥物作用與血壓波動節律相一致，平穩控制夜間血壓，減輕并發癥，延緩腎臟病進展。

綜上所述，CKD合并高血壓患者的異常血壓節律及特殊類型高血壓的發病率較高，其中非杓型或反杓型血壓患者的微炎癥狀態更明顯、貧血程度更重。年齡、hs-CRP是血壓晝夜節律異常的獨立危險因素，且血紅蛋白越低的患者往往更容易發生非杓型血壓。通過動態血壓監測能夠準確地測定患者24 h血壓水平和晝夜節律變化，早期識別特殊類型血壓。再結合高血壓時間治療學觀點制定個體化的降壓方案，恢復血壓正常的晝夜節律，以更好的管控血壓。而改變降壓藥服用時間是否可以改善微炎癥狀態、減輕貧血程度、延緩CKD進展等靶器官的損害仍需進一步的研究去探討。