血清klotho蛋白、FGF23與腹膜透析患者營養狀態相關性分析

姚 燦，王榮珍，劉天喜

(蘭州大學第一醫院 腎內科，甘肅 蘭州 730000)

營養不良是腹膜透析患者的嚴重并發癥，腹膜透析患者蛋白質及熱量攝入不足、毒素蓄積、微炎癥狀態、氧化應激及繼發性甲狀旁腺功能亢進等因素均可導致營養不良的發生。Klotho是一種抗衰老基因，它主要由腎臟產生、代謝和清除，目前的研究證明它參與抗炎、抗氧化、調節礦物質代謝及能量代謝，但是是否與營養不良相關，目前相關報道較少。本研究以腹膜透析患者為研究對象，分析血清klotho蛋白、FGF23水平與腹膜透析患者營養不良的相關性，探討FGF23/klotho蛋白軸對腹膜透析患者合并營養不良的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2018年1月至2019年1月在蘭大一院腹膜透析中心接受治療的持續性非臥床腹膜透析患者54例，其中男性29例，女性25例。入選患者平均年齡為(51.8±8.83)歲，平均腹膜透析時間為(22.79±10.09)月。所選患者按病因分類：慢性腎小球腎炎22例，糖尿病腎病15例，高血壓腎損害8例，梗阻性腎病3例，痛風腎2例，原因不明4例。入選標準：①維持性腹膜透析治療至少6個月以上；②年齡>18歲；③同意參加本研究。排除標準：①原發病為自身免疫性疾病者；②有腎移植術史者；③合并惡性腫瘤者；④合并急性感染者；⑤合并嚴重心力衰竭、消化系統疾??；⑥合并肝臟、肺部嚴重病變者。54例患者均用1.5%～2.5%低鈣葡萄糖透析液，每次2 L，每日6～8 L， 腹膜透析液為百特公司生產的雙聯系統管路葡萄糖透析液。本研究經本院倫理委員會批準同意(LDYYLL2020-216 )，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1營養狀況評估 我們采用改良定量主觀整體評分法(modified quantitative subjective overall scoring, MQsGA)對54例患者進行營養評估。MQsGA評分主要包括7個方面：過去6個月內的體質量改變、飲食狀態、胃腸道癥狀、生理功能改變、皮下脂肪減少、肌肉消耗情況及透析并發癥。每方面分值為1分(正常)至5分(嚴重)。根據MQsGA分值將患者分為3組，A組：營養良好組(7分≤MQsGA≤10分)；B組：輕-中度營養不良組(11分

1.2.2指標檢測 記錄患者的一般情況：年齡、性別、原發疾病、吸煙史、腹膜透析時間，是否合并糖尿病、高血壓等。計算患者尿素清除指數(Kt/V)評估透析充分性?；颊咔宄靠崭钩檠獧z測血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、甲狀旁腺激素(PTH)、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、C反應蛋白(CRP)、總膽固醇(CH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)。采用ELISE法檢測血清klotho、FGF23(廈門惠嘉生物), 檢測步驟按試劑盒說明書嚴格執行。

2 結 果

2.1營養評估結果 A組(營養良好組)23例；B組(輕-中度營養不良組)22例；C組(重度營養不良組)9例。本中心CAPD患者營養不良概率為59.2%，重度營養不良概率為16.7%。

2.2營養生化指標比較 3組在年齡、性別、腹膜透析齡等方面差異無統計學意義。Klotho及FGF23在3組間差異存在統計學意義，C組血清klotho蛋白水平最低，FGF23水平最高。與A組比較，B組、C組Alb、Scr、Hb、CRP、PTH、BMI、MAMC、klotho及FGF23差異有統計學意義；與B組比較，C組Alb、Scr、Hb、PTH、klotho及FGF23差異有統計學意義，見表1。

表1 3組營養指標及生化指標比較

2.3營養狀態與臨床指標的相關性 Pearson相關分析結果提示MQsGA評分分值與Scr、Hb、Alb及klotho呈負相關，與CRP、FGF23及PTH呈正相關，見表2。我們進一步用直線回歸分析血清klotho、FGF23與MQsGA評分的關系，結果提示klotho與MQsGA評分呈負相關，決定系數R2為0.64，回歸系數為-1.62，F=47.87，P<0.01；FGF23與MQsGA評分呈正相關，決定系數R2為0.68，回歸系數為0.15，F=-36.35，P<0.01，見圖1。

表2 MQsGA分值與臨床指標相關性分析

2.4影響腹膜透析患者營養狀態的危險因素 我們把klotho、FGF23、CRP、Hb、Alb、PTH作為自變量納入多元線性逐步回歸分析，klotho、FGF23、Alb及PTH可作為腹膜透析營養狀態的獨立危險因素，結果提示提高klotho水平，降低FGF23水平可能改善腹膜透析營養狀態。見表3。

表3 54例腹膜透析患者營養狀態影響因素的多元線性回歸分析

3 討 論

營養不良是腹膜透析患者常見的并發癥[1]，長期營養不良可引起腹膜透析患者免疫力低下，增加機體感染機率，影響透析患者的生存質量及生存時間[2]。我們采用MQsGA對54例CAPD患者進行營養評估，59.2%患者存在營養不良，其中重度營養不良為16.7%，提示腹膜透析患者營養不良發生率較高。

近年來有研究表明在慢性腎衰竭血液透析患者中，血清klotho蛋白水平與維持性血液透析患者營養不良存在相關性[3]。那么持續性腹膜透析患者中，klotho、FGF23與營養不良是否存在相關性呢？klotho基因是一種抗衰老基因，它編碼的蛋白即是klotho蛋白[4]。Klotho蛋白是一種單向跨膜蛋白，分為膜型和分泌型，膜型klotho蛋白在腎臟的遠曲小管起作用，參與機體的鈣磷調節。膜型klotho蛋白細胞外部分被分泌酶裂解和剝離形成的蛋白片段與分泌型klotho蛋白合稱為可溶性klotho蛋白，可溶性klotho具有多種生物學效應，如抗炎、抗氧化、調節離子轉運、調節礦物質代謝及能量代謝等[5-6]。在患者慢性腎衰竭患者中，腎臟klotho mRNA表達降低[7]。FGF23是一種多肽激素[8]，它主要是由成骨細胞和成熟骨細胞分泌，由251個氨基酸殘基組成，是成纖維細胞生長因子家族中的一類蛋白[9]。腎臟是FGF23的主要靶器官[10]。Klotho與FGF23關系緊密，klotho蛋白是FGF23信號轉導通路的關鍵因子。有研究證實維持性血液透析患者體內FGF23水平遠遠高于正常水平，FGF23不能被血液透析清除，它可以增加血液透析患者的心血管事件概率及死亡風險。另外，透析患者體內klotho水平降低，腎臟合成減少，靶器官出現FGF23抵抗，導致機體出現高水平FGF23、低水平klotho。此狀態可以引起一系列的慢性腎臟病并發癥[11]，如甲狀旁腺功能亢進、骨營養不良[12]、左心室肥厚[13-14]、腎性貧血[15]及血管鈣化[16]等。日本一項橫斷面研究顯示在血液透析患者，FGF23與肌肉容量下降及營養狀態存在聯系[17]。在精神性厭食癥患者中klotho水平降低，隨著患者營養康復klotho水平升高[18]。本研究證實血清klotho、FGF23水平與腹膜透析患者營養狀態存在相關性。我們根據營養狀況將腹膜透析患者分為3組：營養良好組、輕-中度營養不良組和重度營養不良組。3組間klotho、FGF23水平差異有統計學意義，其中重度營養不良組klotho蛋白水平最低，FGF23水平最高，進一步分析提示klotho、FGF23是腹膜透析營養狀態的獨立危險因素。

Klotho、FGF23如何影響腹膜透析患者營養狀態，具體機制尚不明確，我們推測可能與以下兩個因素相關：(1)既往的研究證實klotho/FGF23通過參與鈣磷代謝，影響PTH水平[19]。在慢性腎衰竭繼發性甲狀旁腺功能亢進患者中PTH水平增加蛋白分解率，增加肌肉蛋白的水解，影響肌肉能量合成，抑制脂肪酶的氧化，從而對影響肌肉代謝[20]。我們的研究也證實PTH水平影響腹膜透析患者的營養狀態。Klotho/FGF23可能通過PTH來參與透析患者的營養代謝。(2)營養不良-炎癥狀態-動脈粥樣硬化(Malnutrition-inflammatory status-atherosclerosis MIA)綜合征是腹膜透析患者的重要問題[21]。慢性微炎癥狀態在腹膜透析患者中普遍存在，體內多種炎癥因子(TNF，IL-1和IL-6等)可以介導負蛋白質平衡，其中IL-6與透析患者的肌肉力量降低有關[22]。慢性炎癥狀態加快新陳代謝、促進蛋白質分解及影響食欲，從而導致腹膜透析患者營養不良的發生。Klotho可作為一個炎癥抑制因子，klotho水平下降導致透析患者體內炎癥因子分泌生成增加，在一個腹膜透析的橫斷面研究中，CAPD患者血清klotho缺乏與氧化應激及炎癥增強存在潛在關聯[23]。鄭昌玲等[24]證實在慢性腎臟病患者中隨著腎小球濾過率下降，血清klotho水平下降，TNF-α水平上升，兩者具有顯著相關性，提示慢性腎臟病患者klotho水平與微炎癥狀態的發生發展相關。本研究也提示不同營養狀態的腹膜透析患者中CRP差異存在統計學意義，在重度營養不良時CRP更是顯著升高。我們推測klotho可能通過抗炎、抗氧化應激等作用來影響調節腹膜透析患者的營養狀態。

腹膜透析患者營養不良是一種復雜的臨床綜合征，我們的研究也發現白蛋白及PTH可以影響患者的營養狀態。綜上所述，我們的研究提示腹膜透析患者合并營養不良的發生率較高，血清klotho、FGF23水平是影響腹膜透析患者營養狀態的獨立危險因素，提高血清klotho水平，降低FGF23水平可能改善患者的營養狀態。但本研究為單中心橫斷面臨床研究 ，樣本量較小，缺少隨訪資料，需要更進一步的深入研究，探討FGF23/klotho軸對腹膜透析患者合并營養不良的影響。