薁磺酸鈉的藥理作用及其對口腔疾患的防治

趙亞婷 蔡春梅 楊樹忠

摘要：薁磺酸鈉是薁（Azulene）類化合物的一種，通過將植物精油（如洋甘菊等）蒸餾，經氧化、脫水、磺化制成。薁磺酸鈉具有抗炎、抑制組胺釋放、抑制白細胞遷移、促進上皮細胞生成及傷口愈合等多重藥理藥效，其在口腔炎、喉嚨炎、扁桃體炎、急性牙齦炎、舌炎、口腔傷口等口腔疾患的防治方面得到廣泛應用。本文就薁磺酸鈉的藥理及其在口腔領域的應用進行綜述，旨在為薁磺酸鈉在口腔領域的產品開發提供參考依據。

關鍵詞：薁磺酸鈉;藥理藥效;口腔疾患

Abstract：Sodium azulene sulfonate is a kind of Azulene compound， which is made by distilling essential oils （such as chamomile， etc.） through oxidation， dehydration， and sulfonation. Sodium azulene sulfonate has multiple pharmacological effects such as anti-inflammatory， inhibiting histamine release， inhibiting leukocyte migration， promoting epithelial cell production and wound healing. It is effective in stomatitis， sore throat， tonsillitis， acute gingivitis， glossitis， oral wounds， etc. It has been widely used in the prevention and treatment of oral diseases. This article reviews the pharmacology of sodium azulene sulfonate and its application in the field of oral cavity， aiming to provide a reference for the development of sodium azulene sulfonate in the field of oral cavity.

Key words：Sodium azulene sulfonate;Pharmacological effects;Oral disorders

薁磺酸鈉是一種深藍色結晶性粉末，對人體消化系統、呼吸系統、皮膚及結膜等部位發生的各種炎癥、潰瘍和小傷口等均有良好的抗炎和促進愈合的作用。日本在上世紀四五十年代對薁磺酸鈉進行了大量的研究，并于1960年最先批準Azunol? 片上市，用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍，同時還批準將片劑溶于水含漱來治療咽炎、扁桃體炎、口腔炎、急性牙齦炎、舌炎、口腔傷口。近年來，薁磺酸鈉在口腔領域的應用出現兩個新趨勢，一方面是將薁磺酸鈉作為功效成分向含漱液、功能性牙膏等口腔用品拓展，用于輔助治療口腔潰瘍、喉嚨痛、喉嚨腫脹、聲音嘶啞等不適癥狀;另一方面是將其制成含漱劑、膜劑、貼劑等用于預防和緩解癌癥患者放化療后導致的口腔炎、口腔潰瘍等副作用。但是薁磺酸鈉的機理和早期臨床等研究開展較早、較為分散且多為日文文獻，不利于目前新研究方向的順利展開。本文旨在闡述總結薁磺酸鈉由來、藥理藥效，同時總結其在口腔領域的臨床效果和制劑應用，為薁磺酸鈉在口腔領域的研究開發提供參考和支持。

1薁磺酸鈉由來

薁磺酸鈉是薁（Azulene）類化合物的一種，Azulene最初是通過將植物精油（如洋甘菊等）蒸餾，然后再經氧化、脫水等工序制成，呈現藍紫色。Piesse S首先將薁這種的藍色植物油命名為Azulene[1];1936年，Pfau AS等[2]揭示了Azulene的基部具有5元環和7元環稠合的薁環結構;1951年，Jung? F等[3]發現了Azulene的衍生物——1，4-二甲基-7-異丙基薁（Guaiazulene，愈創藍油烴，愈創木薁）。愈創藍油烴是一種深藍色的油狀不飽和烴，易溶于脂肪、脂肪油、酒精、乙醚和氯仿，但不溶于水。當在愈創藍油烴的薁環結構的5元環3位上通過磺化反應引入磺酸基（SO3Na），生成了易溶于水的深藍色鱗片狀粉末，即薁磺酸鈉，又名水溶性薁（水溶性Guaiazulene，1，4-二甲基-7-異丙基薁-3-磺酸鈉）[4]。與在水中不溶的愈創藍油烴相比，薁磺酸鈉的臨床使用范圍得到進一步擴大。

薁磺酸鈉為植物來源，毒性低副作用小。Nobuo UTSUMI等[5]研究表明，薁磺酸鈉的急性毒性極低，最低致死劑量（MLD）小鼠為3000 mg/kg或更高，大鼠為4000 mg/kg以上。天津市疾控中心對薁磺酸鈉進行短時間經口染毒動物所產生的毒性反應試驗（2008WT-QT-0123）結果表明[6]，大鼠的薁磺酸鈉急性經口毒性（MTD）大于5.00 g/（kg·bw）。根據“食品安全毒理學評估程序和方法”（2003年版）的急性口服毒性分類標準，受試大鼠的急性經口毒性屬于實際無毒級（薁磺酸鈉來源：頂碩公司，批號：200810029）。

2藥理藥效

薁磺酸鈉在體外表現出抗炎作用、對白細胞遷移的抑制作用、毛細血管通透性抑制作用及對肥滿細胞組胺釋放的抑制作用[7]，且這種對組胺釋放的抑制作用，不是通過“下垂體-腎上腺系統”起作用，而是通過直接作用于炎癥組織細胞，并通過多種機制來實現抑制組胺的釋放。

2.1抗炎作用? 薁磺酸鈉對各種炎癥有抑制作用。研究表明[8]，通過腹腔或皮下注射給藥薁磺酸鈉溶液，對角叉菜膠和葡聚糖等多種炎性物質引起的水腫和角叉菜膠性胸膜炎發揮抑制作用。Stern P等[9]采用肉芽腫法進行炎性抑制試驗，在小鼠肌肉內按每只鼠1～5 mg注射薁磺酸鈉5 d;Keiji K等[8]采用熱炎癥法進行炎性抑制試驗，在大鼠腹腔內按70 mg/kg的劑量注射薁磺酸鈉，兩項試驗均顯示薁磺酸鈉對小鼠和大鼠體內的炎性物質有抑制作用。

2.2抑制組胺釋放作用? 薁磺酸鈉對肥大細胞組胺釋放有抑制活性。研究表明[8]，腹腔內注射薁磺酸鈉水合物50 mg/（kg·d）并持續3 d，結果顯示其可明顯抑制組胺釋放刺激物質（HL48/80）引起的大鼠皮膚中組胺的釋放。Hidemasa YAMASAKI等[10]在豚鼠肺組織中添加抗原后，測定其體外釋放組胺的速率，結果顯示其對組胺游離有明顯的抑制作用，并且幾乎同時抑制了青藤堿在同一組織中釋放的組胺。表明薁磺酸鈉前體Guaiazulene不僅對由抗原-抗體反應引起的組胺釋放具有抑制作用，而且對其他化學組氨酸也有抑制作用。

2.3抑制白細胞遷移的作用? 薁磺酸鈉有較強的白血球遷移的阻止作用。在fMLP作為引誘劑使用的實驗中觀察薁磺酸鈉和吲哚美辛對fMLP誘導的白細胞遷移的影響，結果表明薁磺酸鈉在濃度為2 μg/ml時有良好的抑制白細胞遷移的作用[11]，說明在給藥劑量上，低濃度薁磺酸鈉即對大鼠角叉菜膠浮腫和角叉菜膠胸膜炎有抑制作用;且該研究發現，注射2 h后，組胺或5-羥色胺對角叉菜膠浮腫也有較強的抑制作用。根據以上結果發現，薁磺酸鈉的抗炎癥效果與其阻止白血球遷移作用有較強關聯，而且其對肥大細胞中的游離組胺有抑制作用。

2.4促進上皮細胞生成及傷口愈合作用? 薁磺酸鈉有促進上皮細胞生成及傷口愈合的作用。研究表明[11]，倉鼠口腔粘膜被注射乙酸引起實驗性口腔炎，之后給予薁磺酸鈉治療，當薁磺酸鈉在給藥量為40 μg/ml或更高的濃度下，具有促進傷口愈合的作用。另一項研究表明[7]，薁磺酸鈉對大鼠角叉菜膠胸膜炎和乙酸對大鼠口腔粘膜毛細血管通透性的增強具有抑制作用，能促進大鼠頰囊傷口的愈合。Keiji K等[8]在對兔子左、右前牙齦頰產生燒傷創面的試驗中發現，試驗組使用0.05%或0.5%的薁磺酸鈉進行治療（5次/d），與對照組相比，試驗組兔子的創面愈合時間更短。

3臨床應用

3.1一般口咽疾病? 口腔內有多種類型的駐留細菌，其具有特殊的形式和功能，使得口腔領域的疾病和術后創傷感染的機會增多。薁磺酸鈉口腔制劑的臨床療效被廣泛研究，針對口腔炎、喉嚨炎、扁桃體炎、急性牙齦炎、舌炎、口腔傷口等多種口咽病患，薁磺酸鈉通過發揮其抗炎以及粘膜修復功效，已被證明是一種有效的局部治療方法。就其有效率而言，尾崎正義等[12]對36例患有急性和慢性咽炎、咽喉炎、扁桃體炎的患者進行分組研究，使用薁磺酸鈉口腔制劑的治療組其總有效率為88.9%，而對照組（飲水漱口）只有46.5%;且試驗還表明薁磺酸鈉可有效改善自發性疼痛、腫脹等主觀癥狀和客觀所見。Kuniya F等[13]研究表明，薁磺酸鈉試驗組總有效率為71.88%，高于對照組（飲水漱口）的38.71%;同時，該臨床試驗對每個疾病分組進行單獨統計，結果顯示炎癥癥狀群中試驗組和對照組的有效率分別為70.59%和35.71%（P<0.05），拔牙創口癥狀群中有效率分別為77.78%和38.46%（P<0.05）;且該試驗未觀察到全身或局部副作用?？梢娛牷撬徕c含漱劑對諸如口腔炎、喉嚨炎及拔牙創口等口腔病患的治療是有效的。

3.2癌癥放化療后的口腔黏膜炎? 薁磺酸鈉口腔制劑對多種癌癥放化療引起的口腔炎及口腔感染也有較好的預防和治療作用[14-16]。在頭頸癌、食管癌等癌癥的放化療的治療過程中，患者口腔和咽部經常發生嚴重的黏膜炎，引起口腔黏膜炎和口腔感染，并伴隨疼痛，導致因進食困難而引起的營養低下和營養障礙。有研究表明[17]，在接受放化療的癌癥患者中，使用薁磺酸鈉漱口液等進行口腔護理往往比止痛藥效果更加滿意，并且可能減少止痛藥的使用量。小川原三絵等[18]對接受食管癌放化療的患者進行分組統計，結果顯示在沒有采取口腔炎預防措施的非干預組中Gr.1或以上的口腔炎發生率為50.0%、Gr.3為20.0%，在治療開始就使用薁磺酸鈉漱口預防的含漱液組中Gr.1或以上的口腔炎發生率為36.4%、Gr.3是13.6%，表明薁磺酸鈉含漱液的使用能夠減少口腔炎的發生，癌癥放化療前通過含漱液進行口腔護理對預防口腔炎是有效的。Akio M[19]研究薁磺酸鈉對發生放射性口腔炎或放射性骨壞死的患者的治療效果，結果表明80%患者使用時感覺良好，且薁磺酸鈉含漱對接觸性疼痛、自發性疼痛、糜爛和潰瘍的治療有效率較高，總有效率為70%，獲得了令人滿意的效果。

4制劑應用

在國外，尤其是在日本，薁磺酸鈉已有很長的應用歷史，被制成顆粒劑、漱口劑、滴眼劑、軟膏劑等用來治療人體黏膜（包括胃黏膜、眼結膜、口腔黏膜等）的潰瘍和炎癥等各種不適癥狀，且臨床已取得優異效果，應用中尚未觀察到全身性副作用。

在口腔領域，經日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市的薁磺酸鈉口腔用一類醫藥品25個，固體制劑13個，最早在1960年上市，主要是顆粒劑和錠劑;液體制劑12個，集中在2000年以后上市，主要是濃縮的溶液制劑，使用時需要稀釋后含漱，主要用于治療咽炎、扁桃體炎、口腔炎、急性牙齦炎、舌炎和口腔傷口等。PMDA批準上市的薁磺酸鈉口腔用二類三類醫藥品65個，固體制劑13個，為顆粒劑或錠劑，主要用于治療由于喉嚨炎癥導致喉嚨痛、喉嚨腫脹、聲音嘶啞等喉嚨不適，還用于口腔殺菌消毒及去除口臭，使用時將服用量的固體顆?；蝈V劑放入口中慢慢溶解，4～6次/d。液體制劑15個，主要用于口腔、咽喉腫脹及口腔清潔，使用時取薁磺酸鈉液體制劑0.5 ml（10～12滴），用100 ml水稀釋后含漱，一日數次。噴劑32個，主要用于治療由于喉嚨炎癥導致喉嚨痛、喉嚨腫脹、聲音嘶啞等喉嚨不適及口腔炎，使用時將藥瓶頂端的噴頭對準喉嚨或口腔噴射，一日多次。軟膏劑5個，主要用于治療口腔炎和舌炎，取適量直接涂抹于患處使用，2～4次/d。

在國內，目前經國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市的薁磺酸鈉藥品有“谷氨酰胺薁磺酸鈉顆?！?，正在申報臨床的在研藥品有“薁磺酸鈉片”“滴眼用薁磺酸鈉”等多個品種。在口腔領域，薁磺酸鈉已作為功效型牙膏、口腔護理液、口腔膜劑及潰瘍貼等產品的有效成分被廣泛研究和使用，并且形成了薁磺酸鈉功效牙膏的行業標準[20]，對口腔潰瘍、牙齦炎、口腔炎等口腔疾患的防治起到積極作用。

5總結

薁磺酸鈉有抗炎、抑制組胺釋放、抑制白細胞遷移和促進上皮細胞生成及傷口愈合作用，對口腔炎、喉嚨炎、口腔傷口等口咽疾病的防治有效。近年來，日本PMDA批準了多種薁磺酸鈉的二類三類醫藥品，其用途已趨向于日?？谇蛔o理，用于緩解喉嚨不適、聲音嘶啞、口腔消毒及去除口臭。國內目前諸多含薁磺酸鈉的牙膏、漱口水及漱劑等，其功效已經開始受到消費者認可。薁磺酸鈉在癌癥放化療患者中的應用日本已有不少研究發表，但在國內并無報道，屬于未來可關注的研究方向。

參考文獻：

[1]王道林，徐姣，韓珊，等.新型薁類-1-酰腙化合物的合成及抗菌活性研究[J].有機化學，2008，28（11）：2016-2019.

[2]Pfau AS，Plattner PA.Zur Kenntnis der flüchtigen Pflanzenstoffe. IV. über die Konstitution der Azulen[J].Helvetica Chimica Acta，1936，19（1）：858-879.

[3]Jung? F，Schotensack W，Bruno G.Synthetische Azulene IV[J].Arch Exp Path Pharmak，1951（213）：1-7.

[4]Yamanaka H，Takeda M，Miyake Y，et al.Clinical effect of water-soluble guaiazulene in inflammatory lesions of the oral mucosa by"keeping technic"[J].Japanese Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，1974，20（1）：77-86.

[5]Nobuo UTSUMI，Yi WANG，Seiichi SATO，et al.Subacute toxicity of sodium guaiazulene sulfonate[J].Japanese Journal of Oral Biology，1975（17）：311-332.

[6]天津頂碩藥業股份有限公司.大鼠急性經口毒性試驗（研發中心內部資料）[Z].編號2008WT-QT-2013.

[7]柴田芳久，渡邊正義，井上吉郎，等.アズレンスルホン酸ナトリウムの抗炎癥作用機序[J].藥理和治療，1986，14（3）：1303-1311.

[8]Keiji K，Kenji M，Kuninori S，et al.The Study on the Oral Bacteria Decreasing Effect of Various Oral Care Methods：The Drug Efficacy of Gargle Solutions II.Studies on the Oral Bacteria Reducing Effect of Various Gargles[J].The Kitakanto Medical Journal，2008.

[9]Stern P.Inflammation-inhibiting effect of azulene[J].Arztliche Forschung，1957，11（10）：495-498.

[10]Hidemasa YAMASAKI，Shozo IRINO，Akio UDA，et al.Pharmacology of guaiazulene，with special reference to anti-inflammatory effect due to histamine-release inhibition[J].Folia Pharmacologica Japonica，1958，54（2）：362-377.

[11]Azunol Gargle liquid 4%. Nippon Shinyaku Co.， Ltd. http：//www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/530304_2260700F1021_1_06.

[12]尾崎正義，佐藤武男.耳鼻咽喉科領域における含嗽用ハチアズレの使用経験[J].Jibi to Rinsho，1974（20）：574-579.

[13]Kuniya F，Tomohiro M，Kazuhide I，et al.Clinical effects of water-soluble azulene upon inflammation and postoperative inflammation in oral surgery[J].Japanese Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，1975，21（6）：811-817.

[14]Ikumi S，Kenzo K，Yasuyuki S.The Collaboration between Clinical Therapy and Academic Study to Bene^t Patients[J].Yakugaku Zasshi，2018（138）：767-772.

[15]Toshihiro S，Tomoyuki K，Yoshihiko T，et al.Preventive effect of gargling with sodium azulene sulfonate on everolimus-induced stomatitis[J].Palliative Care Research，2014，9（2）：122-127.

[16]Kensuke S，Takuo F，Masao Y，et al.Clinical evaluation of polyglycolic acid sheets with fibrin gule（MCFP technique）for oral and oropharyngeal cancer[J].Journal of Japan Society for Head and Neck Surgery，2015，25（1）：34-41.

[17]Naomi M，Masanori Y，Akihiko W，et al.Satisfaction survey of pain management for severe mucositis caused by cancer therapy for head and neck cancer[J].Palliative Care Research，2012，7（2）：408-14.

[18]小川原三絵，杉山昌秀， 藤沢希代子，等.食道癌化學放射線療法における口內炎の口腔ケアによる対策[J].The Annual Meeting of Japanese Society of Pharmaceutical Health Care and Sciences，2008（18）：21-P2-268.

[19]Akio M.Clinical use of water-soluble azulene in oral surgery by"keeping technic"[J].Japanese Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，1974，20（6）：681-685.

[20]牙膏中薁磺酸鈉含量的測定液相色譜法（QB/T 5219-2018）[J].口腔護理用品工業，2018（4）：31-34.

收稿日期：2020-04-21;修回日期：2020-05-25

編輯/杜帆