阿帕替尼聯合放療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

朱 躍 趙 斌 王艷麗 魯曉莉

（貴航集團302醫院，貴州安順 561000）

肺癌是目前我國發病率最高的惡性腫瘤，其致死人數大約為所有腫瘤疾病的25%[1]，而非小細胞肺癌這種常見的肺癌類型其發病率在所有肺癌中的比例為80%以上，晚期患者的生存率很低。由于該病在早期時缺乏典型的臨床癥狀、體征，因此一般確診時已為中晚期，目前臨床上對該病的治療以化療、放療等為主，雖然能夠使病情得到一定程度的緩解，但效果有限。貴航集團302 醫院將阿帕替尼聯合放療應用于2017 年1 月至2018 年12 月期間收入的晚期非小細胞肺癌患者的臨床治療工作中，并與單純放療治療進行對照性研究，結果如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取貴航集團302 醫院2017 年1 月至2018 年12 月期間收入的晚期非小細胞肺癌患者98 例，按照隨機數字表法分為對照組和治療組，各49例，對照組男性24例、女性25例；年齡 41 ～ 67 歲，平均年齡（54.35±2.11）歲；病理類型：腺癌、鱗癌、腺鱗癌患者分別為12 例、21 例及16 例；病理分期：根據TNM臨床分期，Ⅲ期29例，Ⅳ期20期。治療組男性23例、女性 26 例；年齡 40 ～ 66 歲，平均年齡（54.18±2.34）歲；病理類型：腺癌、鱗癌、腺鱗癌患者分別為11 例、20 例及18 例；病理分期：根據TNM 臨床分期，Ⅲ期30 例，Ⅳ期19 期。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本次研究經醫院倫理委員會批準。

納入標準：①經細胞學或病理學檢查確定符合《腫瘤分期手冊》[2]中關于該病的診斷標準；②預計生存期在3個月以上；③具有完善的臨床資料、檢查記錄以及病史等相關資料者；④患者均意識清醒，并取得患者同意，且在知情同意書上簽字。排除標準：①合并咯血或凝血系統疾病以及存在胃腸道出血風險者；②合并影響生存時間的第二原發腫瘤或者非腫瘤疾病者；③哺乳期或妊娠女性；④存在精神障礙或神志不清，或存在中樞神經系統轉移情況的患者；⑤對藥物過敏或者無法耐受放療者。

1.2 方法

對照組：單純放療治療：患者采取雙臂抱頭的仰臥位，妥善固定真空體模，于體表定位做好標記，牢靠固定患者、床以及體模；對患者應用瓦里安直線加速器（上海r 星公司,鈷60 陀螺放射治療機）進行體外放射治療，先對患者進行常規 CT 掃描，2 mm 層厚，放射劑量 220 ～ 260 cGy/次，1 次 /d，5 次 /周，總劑量 60 ～ 66 Gy/14 f。治療組：阿帕替尼聯合放療治療：放療方案與上述相同，給予的阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20140103，規格：250 mg）口服，500 mg/次，1 次 /d，2 個月為 1 個治療療程。

兩組患者均接受為期1 個療程的治療。隨訪方法：對所有患者均采用電話隨訪，每周一次，每次半小時，無失訪情況發生。

1.3 觀察指標

①病灶測量方法：采用CT 對患者病灶進行測量。②對兩組患者包括CEA、CYFRA211 在內的兩項血清腫瘤標志物濃度進行測定并對比。③根據常見毒性反應標準(NCI-CTC)來對兩組患者在治療期間出現的不良反應情況進行統計并對比。④療效標準：結合《最新現代腫瘤學》[3]來對本次研究的近期療效標準進行評價，如果患者目標病灶消失，臨床癥狀、體征全部消失，則判定為完全緩解；如果患者目標病灶直徑經影像資料測得顯示縮小程度在30%以上，則判定為部分緩解；如果患者目標病灶直徑經影像資料測得顯示縮小程度在30%以內，或者病情穩定未出現變化，則判定為穩定；如果患者目標病灶直徑經影像資料測得顯示其增加程度在20%以上，或者患者出現新病灶，則判定為進展。整體有效率以完全緩解、部分緩解者總和所占比重計算；疾病控制率為以完全緩解、部分緩解、穩定者總和所占比重計算。⑤對患者開展隨訪工作，統計兩組患者治療后6 個月、治療后1 年患者的生存率并對比。

1.4 統計學分析

以SPSS 23.0 的統計學軟件分析數據，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗來進行正態計量數據的比較，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期臨床療效對比

整體有效率和疾病控制率，治療組患者分別為83.67%、95.92%，顯著高于對照組的61.22%、85.71%，差異有統計學意義（P ＜ 0.01），見表1。

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平對比

治療前的CEA、CYFRA211 2 項腫瘤標志物水平，對照組和治療組差異較小，差異無統計學意義（P ＞0.05）；接受不同方式的治療后，兩組患者的腫瘤標志物水平均呈現出下降趨勢，但是治療組均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P ＞ 0.05），見表 2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況對比

不良反應包括食欲下降、口腔黏膜炎、骨髓抑制、蛋白尿、凝血異常的發生率，治療組和對照組比較差異較小，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表 3。

2.4 兩組患者生存情況對比

對照組治療后6個月患者的生存率為55.10%（27/49），治療后1 年患者的生存率為38.78%（19/49）；治療組治療后6 個月患者的生存率為81.63%（40/49），治療后1 年患者的生存率為61.22%（30/49）。差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。

表1 兩組患者的近期臨床療效對比[例（%）]

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平（，pg/L）

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平（，pg/L）

組別 例數 CEA（ng/mL） CYFRA211治療前 治療后 治療前 治療后治療組 49 25.72±3.38 15.19±2.27 11.82±2.30 5.69±0.24對照組 49 25.69±3.44 19.58±2.09 11.78±2.35 8.44±1.49 t 0.091 7.267 0.028 8.124 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 兩組患者的不良反應發生情況對比[例(%)]

3 討論

肺癌已經成為世界范圍內癌癥死亡的主要原因，在我國肺癌的發病率以及死亡率均居腫瘤疾病的首位，對患者的身體健康和生命安全構成了極大的威脅。在肺癌中，非小細胞肺癌所占的比例非常高，約為80%，由于該病初期沒有明顯的臨床癥狀，因此一經確診患者已經處于中晚期，患者的生存率較低，5 年的總生存率僅為16%左右[4]。目前臨床上治療該病的手段主要有化療、放療以及靶向治療等，其中放射治療為常用且重要的治療方式，由于實體瘤中含有的低氧細胞能夠對放射線具有抵抗作用，這是放療治療失敗的主要因素[5]。由于患者均存在程度不同的放療抵抗，進而會進一步增加放療劑量，這種方式雖然使腫瘤控制率得到提高，也會導致患者周圍正常組織器官出現程度不同的毒副反應[6-7]。因此如何在降低正常組織損傷的基礎上提高放療效果，是目前醫療研究的重點。

研究資料顯示[8]，抗血管生成類藥物與放療治療聯合使用具有抑制腫瘤細胞增殖的效果，血管內皮細胞生長因子受體-2 抑制劑AZD2171 能夠加速H460 肺癌模型腫瘤細胞的凋亡，放療聯合抗血管生成類藥物應用于腫瘤疾病的治療對腫瘤內部血管具有較大的殺傷力，能夠使腫瘤血供減少，并進一步促進其凋亡，同時還能夠使腫瘤內部氧分壓大大提高，進而增強放療的療效[9]；針對放療耐受性差的患者，可以通過上述方案來使放射劑量降低，并取得顯著的治療效果，能夠使患者放療依從性得到顯著提高。阿帕替尼屬于一種新型口服小分子抗血管生成制劑，對乙烯基酯樹脂玻璃鱗片膠泥（VEGFR）有效抑制來取得顯著的抗血管生成效果，即使在濃度很低的條件下也能夠對VEGFR-2 酪氨酸激酶活性進行有效抑制，從而有效抑制腫瘤血管的生成，進一步阻斷腫瘤生長[10]；而在濃度較高的條件下，則可以對血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、細胞癌基因（c-Src）及酪氨酸激酶（c-Kit）等激酶進行有效抑制，與PTK787 相比，該藥物對VEGFR2 的活性作用高13.7 倍[11]；同時還能夠對擊倒抗性（KDR）介導的下游信號轉導產生抑制作用。這種藥物在放療中能夠共同起到促進腫瘤血管內皮細胞凋亡的作用，并且抗血管治療能夠顯著改善腫瘤新生血管功能，從而能夠保證患者血管至少在某一時間段保持正?；?，這樣能夠使瘤細胞的放射敏感性得到有效增強。除此之外，阿帕替尼聯合放療能夠使促血管生長因子水平下調，放療治療有可能會增加多種促血管生長因子水平，其中以VEGF、低氧誘導因子-1 較為常見[12]，這些血管生成因子的水平嚴重影響著治療的敏感性、腫瘤的侵襲性，甚至是預后，因此只要有效抑制VEGF、缺氧誘導因子HIF-1（HIF-1 缺氧誘導因子）的表達就會使腫瘤放療的有效率得到進一步提高。而阿帕替尼這種藥物的應用就能夠有效達到上述效果。

本次研究中，對照組采用單純放療治療，整體有效率為61.22%，疾病控制率為85.71%，治療組采用阿帕替尼聯合放療治療，整體有效率為83.67%，疾病控制率為95.92%，可見聯合治療的效果更為顯著。而且治療組治療后腫瘤標志物CEA、CYFRA211 明顯低于對照組，治療不良反應，如食欲下降、口腔黏膜炎、骨髓抑制、蛋白尿、凝血異常的發生率兩組間差異較小。治療后6 個月、治療后1 年患者的生存率，治療組分別為81.63%、61.22%，明顯高于對照組的55.10%、38.78%?？梢娐摵现委煂τ诨颊咴斐傻牟涣挤磻^小，生存率也更高。

綜上所述，非小細胞肺癌患者應用阿帕替尼聯合放療的臨床效果滿意，能夠有效改善腫瘤標志物水平，近期臨床療效顯著，并且不會增加不良反應，治療后的生存率相對較高，患者耐受程度高，臨床應用價值顯著。