血清生長分化因子-15用于重度AECOPD患者短期預后評估的臨床價值研究*

楊 俊，向禮芳，羅亞東，楊紅燕，王婷婷，宋玉燕△

(1.重慶市人民醫院中山院區呼吸與危重癥科，重慶 400020；2.重慶市公共衛生醫療救治中心歌樂山院區急診科，重慶 400036；3.重慶市公共衛生醫療救治中心歌樂山院區重癥醫學科，重慶 400036)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是在慢性阻塞性肺疾病(COPD)基礎上出現的呼吸系統癥狀急性加重，也是導致COPD患者病死的最重要原因。流行病學資料顯示，COPD患者平均每年可發生0.5～3.5次的急性加重，且超過78%的AECOPD是由感染(主要為細菌及病毒)導致的[1]。重度AECOPD患者由于起病急驟、癥狀重(嚴重呼吸困難、意識改變等)及容易出現嚴重并發癥(休克、呼吸衰竭等)，常需入住重癥監護室(ICU)治療[2]。對于入住ICU的AECOPD患者的準確預后評估有助于臨床采取針對性治療措施，從而提高患者生存率。臨床上也在尋找更為準確、特異的無創生物學指標來改進對重度AECOPD的預后評估。生長分化因子-15(GDF-15)屬于轉化生長因子β(TGF-β)超家族蛋白，生理狀態下其在肺組織中表達水平極低，但在炎癥損害時其表達水平可明顯升高[3]。既往研究顯示，膿毒癥、急性肺功能損害及缺氧性心功能損害患者外周血及肺組織中均存在GDF-15表達水平升高，且與疾病的嚴重程度存在一定相關性[3-4]。本研究通過檢測不同預后的重度AECOPD患者血清GDF-15水平，對GDF-15單項或聯合其他指標用于重度AECOPD患者預后評估的臨床價值進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年4月至2019年10月入住ICU的重度AECOPD(Ⅲ級)患者115例作為研究對象，根據入住ICU后30 d內是否病死分為生存組(69例)和病死組(46例)。重度AECOPD(AECOPD Ⅲ級)參考最新的中國指南[5]診斷標準確定：呼吸頻率>30次/分，使用輔助呼吸肌群；精神意識狀態急劇改變；低氧血癥且不能通過文丘里(Venturi)面罩吸氧(或吸氧濃度>40%)而得到改善；動脈血二氧化碳分壓較基礎值升高或>60 mm Hg或存在酸中毒(pH值<7.25)；需要入住ICU治療。

1.2實驗室檢查 患者入住ICU后記錄一般情況及基礎疾病，24 h內常規檢測白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、肝腎功能、血清乳酸、C反應蛋白(CRP)等指標。抽取患者動脈血進行血氣分析。動脈血氣分析使用美國實驗公司生產的GEM Primer 3000血氣分析儀，試劑為儀器配套試劑。序貫器官衰竭評估(SOFA)評分標準參考文獻[6]，綜合相關指標后使用在線評分工具(http://clincalc.com/IcuMortality/SOFA.aspx)進行計算。急性生理功能與慢性健康狀況評估Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分參考文獻[7]，綜合相關指標后使用在線評分工具(http://clincalc.com/IcuMortality/APACHEⅡ.aspx)進行計算?；颊呷胱CU后采用常規內科支持治療(心電監護、呼吸機支持)，存在感染時給予抗菌藥物治療(并根據藥敏試驗結果調整抗菌藥物)，存在呼吸衰竭、膿毒癥休克等并發癥時采取針對性治療，記錄患者入住ICU后30 d內的病死情況。

1.3血清GDF-15檢測 患者入住ICU后24 h內采集靜脈血5 mL，離心分離血清后分裝凍存于-20 ℃冰箱。檢測前提前將待測標本取出置于室溫下復融，GDF-15使用商品化酶聯免疫試劑盒(上海北諾生物科技有限公司，型號：Human GDF-15 ELISA Kit)檢測，按照試劑盒說明書進行操作，使用酶標儀(型號：Thermo Multiskan FC酶標儀)檢測待測標本的A值(檢測波長為450 nm)。

2 結 果

2.1兩組患者一般情況、GDF-15水平、CRP水平及SOFA評分、APACHEⅡ評分比較 病死組血清GDF-15、CRP水平，年齡，COPD病程，WBC，血清乳酸水平，SOFA評分及APACHEⅡ評分均明顯高于生存組，差異均有統計學意義(P<0.05)；而病死組PLT、第1秒用力呼氣容積(FEV1)和血氧分壓(PO2)均低于生存組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2GDF-15、CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分的預后價值 血清GDF-15單項檢測預測重度AECOPD患者30 d病死的AUC為0.817，95%CI為0.732～0.902；CRP的AUC為0.811，95%CI為0.720～0.902；APACHEⅡ評分的AUC為0.791，95%CI為0.699～0.883；SOFA評分的AUC為0.782，95%CI為0.700～0.864，見表2、圖1。GDF-15聯合CRP預測30 d病死的AUC為0.859(95%CI：0.786～0.933);GDF-15聯合APACHEⅡ評分的AUC為0.855(95%CI：0.776～0.933);GDF-15聯合SOFA評分的AUC為0.857(95%CI：0.782～0.932)，見圖2。

表1 兩組患者一般情況、GDF-15水平、CRP水平及SOFA評分、APACHEⅡ評分比較

組別nFEV1(x±s,%)PO2(x±s,mm Hg)SOFA評分(x±s,分)APACHEⅡ評分(x±s,分)CRP(x±s,ng/mL)GDF-15(x±s,pg/mL)生存組6948.84±13.8858.75±14.679.10±2.9718.48±2.17389.29±109.291 656.63±342.78病死組4642.81±15.3051.33±17.3513.00±3.8822.26±3.87491.82±131.472 199.01±471.59t/χ25.7146.6176.0996.7007.2987.140P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表2 GDF-15、CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分的預后價值

圖1 GDF-15、CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分單項預測AECOPD患者30 d病死的ROC曲線

2.3影響重度AECOPD患者短期預后的因素分析 根據患者30 d內病死與否分別賦值(病死=1，生存=0)，采用二元Logistic回歸分析，納入年齡、性別、吸煙史、COPD病程、WBC、PLT、PO2、FEV1、血清乳酸、SOFA評分、APACHEⅡ評分、CRP及GDF-15等指標，結果顯示，年齡(OR=1.078，95%CI：1.028～1.131)、CRP(OR=1.014，95%CI：1.006～1.023)、APACHEⅡ評分(OR=1.016，95%CI：1.009～1.027)、GDF-15(OR=1.083，95%CI：1.035～1.157)是30 d病死的危險因素，PO2(OR=0.830，95%CI：0.737～0.934)是30 d內病死的保護因素，見表3。

表3 影響AECOPD患者短期預后的因素分析

圖2 GDF-15分別與CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分聯合預測AECOPD患者30 d病死的ROC曲線

3 討 論

由于吸煙、空氣污染等因素，我國存在大量的COPD患者人群，40歲以上人群COPD的患病率高達8.2%，因為COPD及其相關并發癥病死的患者比例為全球最高[8]。COPD是一種常見的以氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，該病病死率較高，給患者及家庭、社會帶來沉重的負擔[9]。重度AECOPD起病急，患者呼吸功能受損嚴重，且容易出現(如呼吸衰竭、休克等)致死性并發癥，臨床預后較差，需要入住ICU進行監護及治療。導致AECOPD最常見的原因是呼吸道感染(細菌或病毒)。上呼吸道病毒感染是AECOPD最早、最常見的誘發因素，占50%左右[10]，對重度AECOPD患者進行準確預后評估有助于臨床采取更具有針對性的治療措施(包括更強效的抗菌藥物、機械通氣、纖維支氣管鏡吸痰、血漿置換等)，從而避免患者呼吸功能進一步惡化，降低致死性并發癥發生的概率[11]。臨床上常用的評估指標(如降鈣素原、CRP等)的評估效能還需進一步改進，尤其是多項指標聯合(包括聯合一些臨床評分模型)檢測的應用。GDF-15的編碼基因定位于染色體19p13.11，相對分子質量約為12×103，生理條件下在肺組織中表達水平極低，而在肺部炎癥損傷時表達水平可明顯升高，且與外周血水平升高程度一致，具有作為AECOPD診斷及評估指標的潛在價值[12]。因此，篩選更為優良的用于重度AECOPD預后評估的無創生物學指標具有重要臨床意義。

本研究結果顯示，入住ICU后短期內病死的AECOPD患者血清GDF-15水平較生存患者明顯升高，且血清GDF-15水平升高是患者短期病死的獨立危險因素。FREEMAN等[13]對33例AECOPD患者的相關研究顯示，與穩定期COPD患者比較，AECOPD患者外周血中CRP及GDF-15水平均明顯升高(P<0.01)，而外周循環中CD4+及CD8+T細胞計數卻明顯下降(可能T細胞被募集到炎癥部位)。KIM等[14]完成的臨床研究探討了血清GDF-15用于重度AECOPD患者預后評估的價值，結果顯示，住院30 d內病死患者血清GDF-15水平升高(>1 600 pg/mL)，較未病死者更為常見(80%vs. 43%，P=0.041)。多因素回歸分析顯示，GDF-15水平升高是影響重度AECOPD患者短期不良預后的獨立危險因素(OR=25.8，95%CI為2.7～243.8)。HUSEBO等[15]的研究發現，高GDF-15水平的COPD患者更容易出現急性加重(RR=1.39，95%CI：1.10～1.74)，同時高GDF-15水平與更高的住院病死率呈正相關(HR=2.07，95%CI：1.40～3.10)。另外，DIEPLINGER等[16]也對血清GDF-15用于入住ICU的急重癥患者(n=530)的臨床預后價值進行了研究，結果顯示，白細胞介素-6、GDF-15及半乳糖凝集素-3水平在重癥患者中明顯升高，且與簡化急性生理功能評分Ⅱ呈正相關。上述結果均與本研究相似，提示GDF-15水平升高在AECOPD患者，尤其是重度AECOPD患者中較為常見，且具有一定的臨床預后價值。

此外，本研究還對GDF-15單項及聯合CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分等指標的短期預后價值進行了分析，結果顯示，指標聯合檢測時預測的準確度較單項更高?，F有的研究雖然提示了GDF-15檢測用于AECOPD患者預后的價值，但較少探討GDF-15聯合臨床評分的應用價值。BUENDGENS等[4]的研究納入了入住ICU的重癥患者219例(包含膿毒癥146例)，結果顯示，ICU患者血清GDF-15水平較健康對照者明顯升高，且升高程度與APACHEⅡ評分及SOFA評分均呈明顯正相關。多因素分析顯示，高GDF-15水平是不良預后的獨立危險因素(HR=2.02，95%CI：1.02～3.88)。CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分均是臨床上經常使用的用于評估重癥患者的指標或模型，隨著臨床研究的不斷深入，更多指標將被引入來改進這些常規指標(評分)的價值，尤其是多項指標(評分)的聯合模型也顯示出更優良的臨床價值[17-18]。本研究初步探討了GDF-15與上述指標的聯合應用價值，顯示出較單項指標更高的準確度，但還需要在更為前瞻性和大樣本的隊列研究中加以驗證。

4 結 論

綜上所述，本研究結果顯示，血清GDF-15水平檢測用于重度AECOPD患者短期預后的臨床價值較高，與CRP、APACHEⅡ評分及SOFA評分等聯合檢測的預測價值更高。然而本研究也存在一定的不足之處，如總體樣本量偏小，缺少對指標隨病程的動態變化。下一步的研究還需要在更為前瞻性的臨床隊列中深入探討GDF-15的臨床診斷及預后價值，特別是多指標(評分)聯合應用的價值，從而使AECOPD患者更好地從中獲益。