兒童抗Jo-1抗體陽性的抗合成酶綜合征1 例報告并文獻復習

張 瑾，封其華

（蘇州大學附屬兒童醫院風濕免疫科，江蘇 蘇州 215003）

抗合成酶綜合征（antisynthetase syndrome,ASS）是以肌肉非化膿性炎癥為特征的多系統自身免疫性結締組織病。病因尚不明確。多以肌無力為首發表現，其特征是存在以下三種主要癥狀中的至少一種：肌炎，間質性肺病，關節炎，機械手/腳可能出現的繼發癥狀，雷諾氏綜合征和/或發燒，以及在外周血中檢測到抗氨?；?tRNA合成酶抗體（ARS）[1]。它不易早期診斷，易累及肺部，未及時診治，病情可迅速發展至危重癥。本研究回顧分析確診的抗合成酶綜合征1 例的臨床表現、實驗室檢查、診斷和治療經過及預后。

1 臨床資料

患兒，女，8 歲，因“間斷發熱20余天，四肢乏力3天”于2018年08月23日收治入院。入院前20余天前出現發熱，熱峰39 ℃，無抽搐，門診查血常規示白細胞11.35 ×109/L、淋巴細胞27.4%、中性粒細胞60.6%、C-反應蛋白3.16 mg/L；先后予“頭孢克洛、阿莫西林克拉維酸鉀”治療后患兒體溫可降至正常。但入院前3天患兒出現四肢乏力，行走不穩，且入院當天患兒再次出現發熱，為進一步診治收住入院。既往史、個人史、家族史均無殊。入院體格檢查：心率108 次/min，呼吸26 次/min，體重25 kg，脈氧98%（未吸氧），血壓110/68 mmHg；神清，精神可，營養良好，無特殊面容，全身無皮疹，雙手食指外側皮膚粗糙，呈機械手，頸部未及淋巴結腫大，扁桃體Ⅱ度腫大，無楊梅舌，無口唇皸裂，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心律齊，未及雜音，腹軟，肝脾肋下未及，下肢肌力Ⅳ級，肌張力正常，病理反射陰性。實驗室檢查：白蛋白30.1 g/L、丙氨酸氨基轉移酶832 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶961.9 U/L、肌酸激酶26 056.1 U/L；CKMB 419 ng/mL、肌紅蛋白＞1 000.0 ng/mL；24 h尿總蛋白1 728 mg/24 h；補體C3 0.67 g/L、補體C4 0.14 g/L；鐵蛋白601 ng/mL；IL-6 10.9 pg/mL，IL-10 9.7 pg/mL；高敏C反應蛋白、EB病毒DNA、曲霉菌抗原、隱球菌抗原、念珠菌抗原、G-試驗、T-spot均陰性；自身抗體初篩：抗Jo-1強陽性(+++)、抗Ro-52強陽性(+++)、抗核抗體陽性(+)、抗核抗體顆粒型1:100；肌炎抗體：抗Jo-1抗體IgG強陽性(+++)、抗Ro-52抗體IgG強陽性(+++)；骨髓涂片、遺傳代謝（外送）：未見異常。肌肉MRI：雙下肢軟組織彌漫性水腫考慮，關節未見異常；胸腹部CT：兩肺炎癥，兩側腋窩下多發小淋巴結；肺功能：中度混合性通氣功能障礙。心臟超聲無殊。結合臨床癥狀及檢查確診為：1、抗合成酶綜合征，2、肺炎。予阿奇霉素、頭孢唑肟抗感染，入院后予小劑量甲潑尼龍靜滴，確診后予3 d大劑量甲潑尼龍沖擊后減量，并逐漸序貫為甲潑尼龍片口服；因入院后肌酶明顯升高，入院后予血液灌流及血漿置換，入院后半月后予環磷酰胺（0911-0912、1013-1014）、丙種球蛋白靜滴。后患兒體溫平穩，雙下肢肌力恢復，出院時雙下肢肌力V級，復查肌酸激酶1 056.6 U/L；自身抗體初篩：抗Jo-1陽性(++)、抗核抗體陽性；胸部高分辨CT：兩肺炎癥較前部分吸收。

出院后定期復診：長期甲潑尼龍片口服，定期入院靜滴環磷酰胺共8 次，后期門診加用嗎替麥考酚酯口服治療。末次復診查肌力正常，復查CKMB、肌酸激酶正常；自身抗體：抗Jo-1可疑(±)、抗Ro-52弱陽性(+)。

2 討論

抗合成酶綜合征女性的發病率是男性的2～3倍，發病機制尚不完全明確，感染可能是誘因，可能存在HLA基因相關位點異常，值得探討?？购铣擅妇C合征表現為肌炎為主，肺和/或關節受累，在某些情況下還表現為典型的皮膚癥狀，雷諾氏綜合征和/或發熱。若有肺間質性改變，可能迅速進展危及生命。

提示抗合成酶綜合征的肌炎特異性抗體，是ARS。目前已知有11 種抗合成酶抗體，其中8 種已被確定為有皮肌炎的臨床表現。迄今為止，抗Jo-1抗體是最常見的[1]。主要的8 種ARS為：Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、ZO、YRS/HA[2-3]。每個抗ARS的亞組中有抗合成酶綜合征的部分表現，但每個表現出現幾率不同，雷諾現象在抗PL-12和抗PL-7患者中更常見，機械手在抗Jo-1患者的頻率最高，多發性關節炎在抗Jo-1患者中最常見，在抗OJ患者中很少見，皮膚表現主要見于抗PL-12、抗PL-7、抗EJ的患者；抗Jo-1，抗EJ和抗PL-7屬于肌炎相關，抗PL-12、抗KS和抗OJ與肌炎關系不大，大量抗PL-12陽性的患者為無肌病性皮肌炎（CADM），抗KS和抗OJ幾乎僅與間質性肺疾?。↖LD）相關，幾乎所有患者在疾病過程中都會發生ILD[4-7]?？蓪⑦@些患者分為三組：先肌炎后ILD的患者，先ILD后肌炎的患者，ILD、肌炎同時發生的患者[2]?？笿o-1皮肌炎患者具有更多的肌肉和關節受累，更少的血管和皮膚受累，非Jo-1的ARS抗體與早期、更嚴重的ILD相關，并且預后不良，生存率低?？笰RS抗體的篩選和鑒定有益于預測ILD的發作[3]。

其他檢查有助于診斷、鑒別診斷。根據臨床情況，這些可能包括以下各項：肌肉酶、肌肉MRI、肌電圖（EMG）、肌肉活檢、肺功能檢查、肺部高分辨CT。

抗合成酶綜合征屬于特發性肌?。↖IM）范疇，EULAR/ACR在2017年制定并驗證了成人和青少年IIM的修訂分類和診斷標準[8]。目前抗合成酶綜合征診斷依據主要為：檢出抗合成酶抗體，同時有其中兩種特征（ILD，炎性肌病、炎性關節炎）[9]；抗ARS患者首次臨床診斷可為皮肌炎、多發性肌炎、無肌病性皮肌炎或間質性肺炎；抗ARS患者常具有更突出或嚴重的肌炎和ILD，并且它們通常缺乏其他肌炎抗體的一些臨床特征[10]。臨床上除了與神經肌肉疾病、內分泌代謝疾病相鑒別外，與其他肌無力為首要表現的結締組織病鑒別也是一難點，特別是系統性紅斑狼瘡（SLE）、系統性硬化癥、重疊綜合征及混合性結締組織病。關于SLE及系統性硬化癥都有明確的診斷分類標準。

目前抗合成酶綜合征的治療方案依據皮肌炎或多發性肌炎，主要為病情較輕者，首選潑尼松，劑量應逐月減少，至肌肉功能改善的最小有效劑量。逐漸減量治療的總持續時間至少2 年；聯合甲氨蝶呤聯合免疫抑制，但對于患有肺間質病變的患者，考慮甲氨蝶呤的肺毒性不建議選用，可選用嗎替麥考酚酯。對于臨床表現、病情較重者，建議予甲潑尼龍沖擊：20 mg/(kg·d），最大1 g，連3 d[11]。對于復發或難治性患者（對激素無反應/合并有間質性肺炎），加用靜脈用丙種球蛋白（IVIG）：1～2 g/(kg·月)，IVIG還可以有效治療難治性ILD和與PM和DM相關的食道受累[12]；免疫抑制劑可改為環孢素A（CsA），鈣調神經磷酸酶抑制劑在治療與肌炎相關的ILD中的有效性較好[13]；對于嚴重危及生命的抗合成酶綜合征或合并間質性肺炎，建議靜滴環磷酰胺[14]；治療效果欠佳者可考慮生物制劑治療。本例患兒未治療前肌酶譜明顯升高，期間查高分辨CT提示兩肺炎癥，不排除肺間質改變，為危重型，予血液透析、大劑量激素沖擊、環磷酰胺靜滴后病情明顯好轉，后期定期復診評估預后較好。

綜上所述，抗合成酶綜合征多以肌無力為首發表現，可有發熱、機械手、肺間質病變為表現，易延誤診斷。引起抗合成酶綜合征的肌炎特異性抗體以抗Jo-1抗體陽性最為常見；兒童無力或肌酶明顯升高可有神經內外科、內分泌遺傳代謝科等疾病的交叉，所以臨床醫師均應對此疾病有所認識。需結合臨床表現、皮膚查體、肌酶譜、血清肌炎特異性抗體、肌肉MRI及肺部高分辨CT等，以及時診斷、預防危重癥并及時合理治療，改善預后。