非選擇性β受體阻滯劑對肝硬化腹水患者病死率影響的Meta分析

艾明華，譚小平，朱艷艷，徐 超，張 慶，徐 靈，李 杰

1.長江大學附屬第一醫院消化內科，湖北 荊州 434000； 2.荊州市第三人民醫院泌尿外科； 3.長江大學附屬第一醫院輸血科

肝硬化具有較高的發病率和病死率，其相關并發癥，例如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病和肝癌是增加病死風險的主要因素。非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blockers,NSBB)是預防和控制肝硬化患者食管胃靜脈曲張破裂出血的重要方法，證據表明其應用大大降低了食管胃靜脈曲張破裂出血的風險。然而，除藥物使用禁忌證外，在肝硬化患者中使用NSBB并非無風險，其使用可影響到肝內、全身和門體側支的血流動力學變化[1-2]。以前的觀察性研究顯示肝硬化腹水患者病死率增加與NSBB的使用有關，尤其是在合并自發細菌性腹膜炎的情況中[3-4]。但Chirapongsathorn等的系統評價認為，NSBB對肝硬化腹水的患者病死率無明顯影響[5]，之后又發表了四項大型觀察研究，包括近2 500例肝硬化腹水患者[6-9]。我國2019年肝硬化診治指南中指出，伴有腹水的食管胃靜脈曲張一、二級預防不推薦使用卡維地洛，NSBB應減為半量，但證據等級及推薦強度僅為B2[10]。因此，我們旨在提供更新的Meta分析評估NSBB對肝硬化腹水患者病死率的影響。

1 資料方法

1.1 研究選擇本研究進行系統的文獻檢索，以識別英文及中文發表過的關于使用與不使用NSBB對肝硬化腹水患者病死率的研究。檢索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI、中國萬方和重慶維普數據庫(檢索時間為建庫至2019年7月)，檢索關鍵詞包括“腹水”、“β受體阻滯劑”、“普萘洛爾”、“ 卡維地洛”、“納多洛爾”和“拉貝洛爾”及相應的英文關鍵詞。并對相應文章的參考文獻進行審查，以找出符合納入標準而初始未檢索到的文獻。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：(1)已發表過的觀察性研究或隨機對照試驗；(2)研究中的患者人群為肝硬化腹水；(3)研究評估了β受體阻滯劑與無β受體阻滯劑的治療對比。

1.2.2 排除標準：(1)摘要、無對照病例報告、無法獲取全文的文章；(2)使用相同數據報道；(3)比較接受β受體阻滯劑與接受其他影響血液動力學的藥物治療患者的研究；(4)未區分選擇性與非選擇性β受體阻滯劑的研究。

1.3 數據提取和質量評估從確定的文章中進行研究鑒定和數據提取，由兩名研究者獨立進行。在閱讀文獻題目及摘要后，再根據納入及排除標準對可能納入的文獻進一步閱讀全文，并確定是否納入。如出現分歧則與第三名研究者協商決定。隨機研究的質量采用 Cochrane風險偏倚評估工具。非隨機研究的質量采用Newcastle-Ottawa量表[11]評估，該量表通過研究人群選擇、組間可比性以及暴露因素的測量這三個方面來評價，每篇文獻的質量評價滿分為9分。高質量：≥8分，中等質量：5～7分，以及低質量：≤4分。

1.4 統計學分析對提取的數據進行整理，應用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.2軟件進行統計學分析，以比值比(OR)為效應指標，并計算合并OR和95%CI。對數據進行異質性檢驗，異質性不明顯時(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模式。當存在明顯異質性時(P<0.1，I2>50%)，進行亞組分析或采用隨機效應模式，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果我們的檢索策略確定了最初發表的221篇研究，其中11篇符合納入及排除標準，全文閱讀進一步排除了3項研究：一項研究為系統評價，因此被排除在外，但對該文的文獻[4]進行了檢索，以獲取初始查詢中未被識別的相關文獻；一項研究包括一組肝硬化無腹水的患者，因此不符合我們預先設定的人群；一項研究采用單硝酸異山梨酯作為對照組，其也可影響血流動力學。最終納入8項觀察性研究，包括3 627例肝硬化腹水患者，其中使用NSBB治療1 630例，未使用NSBB治療1 997例，病死率為40.6%。

2.2 納入研究的特征納入的8項研究均為觀察性研究：3項來自英國的回顧性隊列研究[8-9,12]，1項來自法國的前瞻性隊列研究[4]，1項來自奧地利的回顧性隊列研究[3]，1項來自丹麥的回顧性隊列研究[13]，1項來自美國的回顧性隊列研究[6]，1項為巢式隊列研究[7](見表1)。病毒性肝炎和酒精性肝病為肝硬化主要病因,部分研究包含Child-Pugh評分信息，多數患者為Child-Pugh B或C級肝硬化。5項研究包含了難治性腹水患者[4,6-7,12-13],2項研究包含了重度腹水[8-9],1項研究未描述腹水程度[3]。

表1 納入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 研究結果NSBB組病死率為38.6%，非NSBB組為42.2%，差異無統計學意義(OR=0.87，95%CI：0.56～1.35，P=0.54)，有顯著異質性(I2=80%，P<0.1)(見圖1)。對于肝硬化難治性或重度腹水的患者，NSBB組病死率為33.3%，非NSBB組為32.1%，兩者差異無統計學意義(OR=1.11，95%CI：0.57～2.15，P=0.77)，有顯著異質性(I2=83%,P<0.1)(見圖2)。

圖1 肝硬化腹水患者病死率 Fig 1 Mortality in patients with liver cirrhosis and ascites

圖2 肝硬化難治性腹水患者病死率 Fig 2 Mortality in patients with refractory ascites due to cirrhosis

2.4 質量評價由于8項研究均為觀察性研究，故按照非隨機研究的質量采用Newcastle-Ottawa量表評估方法，證實3項研究符合高質量和5項符合中等質量(見表2)。各項研究中患者的基本情況均有分析和報道，其基本特征均具有可比性。

表2 Newcastle-Ottawa量表評分結果Tab 2 Newcastle-Ottawa scale score results

3 討論

雖然NSBB已證明在預防食管胃底靜脈曲張破裂出血中有效，但人們擔心NSBB對合并肝硬化腹水患者治療的安全性[14-15]，服用 NSBB 是否增加病死率，中斷服用 NSBB 患者的結局等問題仍存在爭議。Sersté等[4]納入151 例肝硬化難治性腹水患者，發現服用普萘洛爾的患者中位生存時間顯著縮短。Krag 等[16]提出 “治療窗假說”。該假說認為，NSBB 在心臟有儲備能力的肝硬化患者中有益。一旦肝硬化患者發展為難治性腹水，NSBB 治療窗關閉，服用 NSBB療效差，且不良反應發生率明顯上升。Leithead 等[12]對 332 例等待肝移植的肝硬化腹水患者統計分析后發現，服用 NSBB (n=159) 病死率降低，難治性腹水患者中(n=117)服用NSBB病死率也降低。最新一項研究通過對1 188例肝硬化腹水患者隨訪1年后發現，559 例服用 NSBB患者和629例未服用 NSBB 患者的 52 周累積病死率相似。NSBB也未增加難治性腹水亞組的病死率[7]。Njei 等[17]認為這些研究得出截然相反的結論可能是使用 NSBB 種類不同所致，并通過 11 篇文獻統計分析后認為，卡維地洛可能增加肝硬化腹水患者病死率，而普萘洛爾和納多洛爾不會增加病死率。

本研究對此進行了Meta分析，納入了8項觀察性研究，結果表明NSBB治療肝硬化腹水患者的病死率未見差異，包括肝硬化并難治性腹水或重度腹水患者。但研究之間有明顯的異質性，且大多數研究質量等級評定并不高。盡管本研究肯定了NSBB治療肝硬化腹水的安全性，但必須承認失代償期肝硬化是一個復雜的過程，因此使用NSBB治療的決定必須權衡利弊，比如，本研究排除了患者并發自發性細菌性腹膜炎，研究表明NSBB對肝硬化并發自發性細菌性腹膜炎患者的使用會增加總病死率[3]。肝硬化患者NSBB的使用也與急性腎損傷、肝腎綜合征[1,3]、抑郁、疲勞和性功能障礙[18]相關。隨著對基礎肝病認識的提高，發現肝硬化心肌病(CCM)為肝硬化相關并發癥之一，報道約50%的肝硬化患者存在CCM[10]，主要表現為心肌收縮功能、舒張功能受損，再同時使用NSBB會加重心臟衰竭,因而在決定是否啟動β受體阻滯劑治療時建議行心臟彩超檢查。

本Meta分析有一定局限性，所有納入的研究本質上是觀察性研究，在設計中只有1個是前瞻性的，因而文獻質量評定不高。因此，鑒于現有證據支持NSBB用于預防靜脈曲張破裂出血治療的有效性[14-15]，存在腹水患者仍應繼續使用該類藥物。但未來需要進行隨機對照試驗，以更好地確定NSBB在肝硬化腹水患者中使用的風險和收益。