丙二醇對利扎曲普坦普魯蘭多糖/麥芽糖糊精口腔速溶膜劑制劑學性質的影響

Kiramat Ali Shah 高彬彬 李潔瓊 崔京浩

摘? ? ? 要：為考察增塑劑丙二醇對利扎曲普坦普魯蘭多糖/麥芽糖糊精口腔速溶膜劑制劑學性質的影響，采用溶液澆鑄法制備利扎曲普坦的口腔速溶膜劑（RZT-OFDF），成膜材料為普魯蘭和麥芽糖糊精的混合物（3∶1），添加不同質量分數的丙二醇（15%～30%）考察對RZT-OFDF制劑學性質的影響。通過轉籃法，考察RZT-OFDF在人工唾液中的釋放度。結果表明：RZT-OFDF成膜性良好，表面光滑。隨著丙二醇質量分數的增加，RZT-OFDF的含水量有一定增加的趨勢，崩解時間略有縮短。丙二醇質量分數對彎曲次數、抗拉強度、拉伸百分率有顯著影響。RZT-OFDF的釋放速度快于市售片劑。因此，增塑劑丙二醇可顯著改變RZT-OFDF的機械性能。

關? 鍵? 詞：口腔速溶膜劑;普魯蘭;麥芽糖糊精;丙二醇;溶劑澆鑄法

中圖分類號：TQ 350.35? ? ? ?文獻標識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）11-2379-04

Effect of Propylene Glycol on Properties of Rizatriptan-Loaded Pullulan/Maltodextrin Oral Fast Dissolving Films

Kiramat Ali Shah， GAO Bin-bin， LI Jie-qiong， CUI Jing-hao

（College of Pharmaceutical Science， Soochow University， Suzhou 215123， China）

Abstract： To investigate the effect of propylene glycol （PG） on properties of rizatriptan-loaded pullulan/maltodextrin oral fast dissolving films （RZT-OFDF）， RZT-OFDF was prepared with the mixture of pullulan and maltodextrin （3∶1， w/w） by solution casting method. The effect of PG on the pharmaceutical properties of RZT-OFDF was investigated through adding different amount PG （15%～30%， w/w）. The results showed that， RZT-OFDF had smooth and uniformed surface，and had small weight and drug content variations. The amount of PG as plasticizer in OFDF showed less influence on the water absorption content and disintegration time of RZT-OFDF. However， the folding endurance， tensile strength and elongation percentage of RZT-OFDF were significantly affected by the PG concentration. So the mechanical properties of RZT-OFDF with pullulan/maltodextrin can be modified by using propylene glycol.

Key words： Oral fast dissolving film; Pullulan; Maltodextrin; Propylene glycol; Solvent casting method

苯甲酸利扎曲普坦（Rizatriptan Benzoate，RZT）是第2代曲坦類藥物，作用于腦血管和腦膜血管上的 5-HT受體，收縮擴張的血管，治療中重度偏頭痛[1]。該藥物具有起效快、劑量低、副作用小等特點，但其口服生物利用度偏低，有必要開發其新型制劑與給藥方法[2-4]。

口腔速溶膜劑（oral fast dissolving films， OFDF）為口腔內迅速崩解或溶解的制劑，部分藥物可經口腔黏膜吸收，繞過肝臟代謝進入全身循環，具有起效快和生物利用度高的優點[5-6]。對于小劑量藥物，OFDF可替代口崩片，改善難于吞咽患者的順應性。OFDF的處方組成一般包括成膜材料、崩解劑、增塑劑和矯味劑等，應保證膜劑機械性能和快速崩解釋放藥物的特性[7-8]。目前，常用的成膜材料有低相對分子質量HPMC、PVP、普魯蘭、麥芽糖糊精、殼聚糖等[9-10]。

其中，普魯蘭（pullulan， PU）是由出芽短梗霉發酵所產生水溶性黏質多糖，由α-1，4糖苷鍵連接的麥芽三糖重復單元經α-1，6糖苷鍵聚合而成的直鏈狀多糖。PU具有良好成膜性和可塑性，一般可溶于水和生物降解，是較為理想的OFDFs成膜材料。但是，PU為基質的OFDFs吸濕性偏差，暴露于環境時因過于干燥而出現脆化的現象，且因其來源相對有限，價格偏貴。麥芽糖糊精（MDX），也稱水溶性糊精，是以各類淀粉作原料，用酶法工藝低程度控制水解轉化（DE值<20%），經脫色過濾、真空濃縮及噴霧干燥而成，遇水極易分散和溶解。MDX具有一定的成膜性能，但所形成薄膜一般機械性能偏差。

目前，大多數的OFDF采用單一的親水性高分子材料為膜材，很難同時滿足OFDF質量要求 [6-8]。因此，需要加入增塑劑、崩解劑、唾液分泌刺激劑和矯味劑等[9-10]。依據前期研究基礎，本文擬采用PU和MDX混合物為成膜材料，初步考察增塑劑丙二醇（PG）對RZT-OFDF制劑學及機械性能的影響。

1? 實驗材料

苯甲酸利扎曲普坦，純度為99%，購自上海吉至生化科技有限公司;普魯蘭多糖和麥芽糖糊精購自上海源葉生物科技有限公司;丙二醇購自上海泰坦科技有限公司。

2? 實驗方法

2.1? 溶劑澆鑄法制備RZT-OFDF

將處方量聚合物（PU∶MDX = 300∶100，mg）溶解于10 mL蒸餾水中，磁力攪拌，得均勻的分散液（處方組成見表1）。將50 mg藥物RZT和適量增塑劑丙二醇（PG）加至上述聚合物分散液，攪拌混合均勻，靜置過夜（12 h），以脫去氣泡。OFDF中的含藥量應滿足每3×2 cm2大小膜含主藥5 mg。

將所得溶液緩慢澆鑄于有蓋培養皿內（規格：61 cm2），室溫干燥24 h。干燥的薄膜小心剝離取出，切成適宜尺寸，檢查是否有瑕疵，鋁制小袋封存，置于干燥器內（25±3 ℃），備用。

2.2? RZT-OFDF的成膜性與外觀

肉眼觀察RZT-OFDF的表面，考察成膜性能、褶皺、透明度及柔韌性等。采用掃描電鏡（SEM，model S-4700，日立高新，日本）觀察RZT和RZT-OFDF表面的微細特征。

2.3? RZT-OFDF的厚度與重量差異

螺旋測微儀測定RZT-OFDF的厚度。將膜劑? （3×2 cm2）置于螺旋規主軸之間，在5個不同的位置（4個周邊，1個中間）測量厚度，計算平均值±SD。每批選擇至少3個RZT-OFDF用于厚度測定。

在不同批次中隨機選取6個RZT-OFDF，用電子天平稱重，計算平均重量±SD。

2.4? RZT-OFDF的含量均勻度

將OFDF（3×2 cm2）溶解于100 mL PBS（pH=6.8）中，離心（10 000 r·min-1，10 min）。取上清液，HPLC法測定RZT含量。

HPLC條件：Shimadzu SPD-15C，CST色譜柱（C18，4.6×250 mm，5 μm），流動相為乙腈∶0.5%的三甲胺（pH=5.0，85%磷酸調節）=15∶85，流速為1.0 mL·min-1，檢測波長為260 nm，進樣量為? ? 20 μL。RZT的標準曲線方程為Y=11 630X+1 765.5， R2=0.999 9。表明RZT在5 ～100 μg·mL-1范圍內，藥物質量濃度（X）與色譜圖峰面積（Y）呈良好的線性關系。

2.5? RZT-OFDF的吸濕性與水分含量[11]

精密稱取適宜大小RZT-OFDF（規格：? ? ? ? 3×2 cm2），置于盛氯化鋁飽和溶液的干燥器中（79.5% RH）。72 h后，取出RZT-OFDF，稱重，計算吸濕百分率。

將保存于室溫的OFDF精密稱量，然后置于105 ℃的烘箱中，預定時間內反復取出，稱重至恒重，計算水分含量。

2.6? RZT-OFDF的崩解時間

取RZT-OFDF （規格：3×2 cm2）放置于25 mL PBS（pH=6.8）的培養皿，在恒溫振蕩器（型號SHZ-82，金壇國旺實驗儀器）中振蕩，溫度為37±0.5 ℃，振蕩頻率為50 r·min-1，考察記錄膜劑的崩解時間。

2.7? RZT-OFDF的機械性能[12]

取膜劑（規格：3×2 cm2），在同一位置反復折疊至斷裂，折疊次數即為RZT-OFDF耐折性。每批選擇6個膜劑進行測試，并計算平均值。

2.8? RZT-OFDF的釋放度

采用轉籃法測定RZT-OFDF的釋放度 （溶出儀RCZ-8-B，上海黃海藥檢儀器有限公司）。溶出介質為300 mL模擬唾液（pH=6.8，37±0.5 ℃），轉籃轉速為50 r·min-1。將適宜大小RZT-OFDF（規格? ? 2×3 cm2，含5 mg RZT）置于轉籃內，定時取樣? ? 2 mL。補充等量新鮮介質，保持恒定的溶出液體積。離心樣品（10 000 r·min-1，10 min），吸取1 mL上清液，高效液相色譜法測定RZT含量，進樣量為20 μL，并計算累計釋放百分率。

3? 結果與討論

3.1? RZT-OFDF的成膜性與厚度

所制得RZT-OFDF具有光滑的表面，易于剝離，未見卷曲和不規則褶皺等現象。含不同質量分數PG（10%～30%）的RZT-OFDF厚度比較均勻，平均厚度在39.8±5.0 mm 至 44.1±5.8 mm范圍內。RZT-OFDF的重量差異不大，大致在43.1±4.6 mg至44.6±3.2 mg范圍。RZT-OFDF的掃描電鏡結果如圖1所示，其中（A）為原料藥物RZT，（B）為RZT-OFDF?？梢?，RZT原料呈不規則結晶型，制備RZT-OFDF后，其表面未見明顯的褶皺與微粒，呈均勻光滑的狀態。

3.2? RZT-OFDF的含量均勻度、吸濕性與崩解時間

PG質量分數為15%、20%、25%、30% 4批RZT-OFDF的RZT質量分數均勻度分別為? ? ? 96.4±2.9%、98.7±2.8%、99.1±2.6%、98.2±2.3%，未見明顯差異。

RZT-OFDF吸濕性的測定結果為：當PG質量分數在15%至30%范圍變化時，膜劑的吸濕性在（5.4±1.6）% 至（6.1±1.9）%范圍，而含水量在（6.0±1.7）%至（8.2±2.4）%范圍，均呈略微增加的趨勢。這可能歸因于高親水PG形成了H2O-MDX-PG復合物結構，提供了較高的吸濕性，從而使OFDFs中保留了更多的水分。

RZT-OFDF在人工唾液中的崩解實驗結果為：隨著PG質量分數的增加，崩解時間具有一定減少的傾向，但不明顯。含15%PG的RZT-OFDF崩解時間為19.0±1.8 s，含30%PG膜劑的崩解時間為15.3±3.1 s。增塑劑PG中的—OH和聚合物間產生的氫鍵降低了OFDF中聚合物和聚合物相互作用，導致在較弱的作用力下即可被破壞。

3.3? 膜劑的制劑學機械性能測定結果

PG用量對RZT-OFDF耐折性的實驗結果如圖2 所示?？梢?，隨著PG用量的增加，膜劑的耐折性呈顯著增加的趨勢，柔軟性上升。PG質量分數為成膜材料的30%時，膜劑過軟，硬度偏低;PG質量分數為15%時，耐折性偏低，也不利于攜帶和后續操作。

RZT-OFDF的抗拉強度與拉伸度測定結果如圖3所示。實驗結果表明，增塑劑PG在膜劑中的用量對RZT-OFDF的抗拉強度影響明顯，隨著PG質量分數的增加，抗拉強度呈顯著下降的趨勢，與上述耐折性結果一致。另外，當PG用量為20%～25%時，拉伸度基本符合OFDF的要求。

可見，增塑劑PG用量對RZT-OFDF的影響主要與機械性能有關，對于普魯蘭-麥芽糖糊精膜劑，采用20%～25% PG較為適宜。

低相對分子質量和極親水的PG容易插入到聚合物結構中，可導致PU-MDX鏈之間的締合受阻，從而提高聚合物鏈的分子可遷移性，最終增強OFDF的彈性，延伸性提高、脆性降低，從而避免在儲存、運輸和操作過程中撕裂現象。

3.4? RZT-OFDF的釋放度

如圖4所示，RZT-OFDF中RZT的釋放速度快于市售RZT片劑，第2 min的釋放度大于90%，5 min的釋放度接近100%，而片劑的100%釋放度約在? 10 min左右。結果表明，OFDF較片劑具有更快的吸收與更短的起效時間。上述結果與混合使用高親水性普魯蘭和麥芽糖糊精有關。

4? 結 論

本文采用普魯蘭和麥芽糖糊精復合物為成膜材料，以利扎曲普坦為模型藥物，溶劑澆鑄法制備了口腔速溶膜劑。所制得利扎曲普坦口腔速溶膜劑表面光滑、厚度均勻、重量差異小和含量均勻度良好。隨著增塑劑丙二醇用量的增加，口腔速溶膜劑的耐折性和拉伸度明顯增加，而拉伸強度顯著下降。當PEG用量為20%～25%（基于成膜材料）時，口腔速溶膜劑顯示良好的機械性能。RZT-OFDF較市售片劑具有更快的釋放特性。

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