抗凝藥物預防與治療腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的研究進展

李萍 李明春 王春燕

摘 要 目的：綜述抗凝藥物預防和治療腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的研究進展，為VTE的臨床防治提供參考。方法：以“腫瘤”“靜脈血栓栓塞癥”“抗凝藥物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中組合查詢2010年1月-2020年5月發表的相關文獻，歸納抗凝藥物預防和治療腫瘤患者VTE的研究進展。結果與結論：目前臨床常用的抗凝藥物包括低分子肝素、Ⅹa因子抑制劑、華法林等。無論是預防還是治療腫瘤患者VTE，低分子肝素都是首選藥物，但其皮下注射的給藥方式并不十分方便，且在嚴重腎功能衰竭的患者中不推薦使用。經典口服抗凝藥物華法林由于影響因素（如其他藥物、機體狀態）較多并未在腫瘤患者VTE治療中得到首選的推薦，且需檢測國際標準化比值、起效慢、體內清除時間長?？诜苯覺a因子抑制劑在腫瘤患者VTE預防和治療方面顯示出有利的風險效益，首選用于血栓風險高、出血風險低的人群。

關鍵詞 腫瘤患者;靜脈血栓栓塞癥;抗凝藥物;預防;治療;研究進展

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞癥（PE），是腫瘤患者的重要并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的重要原因之一[1]。腫瘤患者的VTE發生率為4%～20%，是非腫瘤患者的4～7倍，其中惡性血液病患者發生 DVT/PE的風險最高 ，其次是肺癌和胃腸道惡性腫瘤患者[2]。腫瘤患者的凝血系統常被激活而處于高凝狀態，這不僅會促進腫瘤細胞的生長和轉移，還可能提高VTE的發病率、病死率和醫保支出[3]。因此，選擇適宜的抗凝藥物對腫瘤患者VTE進行預防與治療具有重大意義?；诖?，筆者以“腫瘤” “靜脈血栓栓塞癥” “抗凝藥物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中組合查詢2010年1月-2020年5月發表的相關文獻，歸納總結抗凝藥物預防和治療腫瘤患者VTE的研究進展，以期為臨床用藥提供參考。

1 常用的抗凝藥物

1.1 普通肝素（UFH）

UFH自1916年被發現以來，在抗凝治療領域經久不衰。UFH是各種分子量肝素的不均勻混合物，其分子量為3 000～30 000 Da，平均約為15 000 Da。UFH抗凝作用主要是通過與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）相互作用而實現的[4]。該藥口服無效，需要靜脈或皮下給藥。其優點是起效快、半衰期短、血漿清除率快;不利因素是治療時需要監測活化部分凝血酶時間（APTT）來調整劑量，最佳使用劑量是使APTT較正常值延長1.5～2.5倍[5]。另外，少數使用者（0.2%～2.7%）可能發生肝素誘導性血小板（HIT）減少，這是一種由抗體介導的不良反應，最終結果是消耗性血小板減少和嚴重的血栓狀態[6]。

1.2 低分子肝素（LMWH）

LMWH是從UFH分離或降解而來的具有較低分子量的組分或片段，分子量一般為4 000～6 000 Da，目前國內供應的制劑有依諾肝素鈉（Enoxaparin sodium）、達肝素鈉（Daleparin sodium）和那屈肝素鈣（Nadroparin calcium）等[5]。LMWH具有明顯而持久的抗血栓作用，其機制在于通過與ATⅢ及其復合物結合，加強對抗凝血因子Ⅹa、Ⅱa的抑制作用。 因為該藥能較強地抑制抗凝血因子Ⅹa的活性，而抑制抗凝血酶（抗凝血因子Ⅱa）的能力較弱，因此在發揮抗栓作用的同時引起出血的危險性較小[5]。體外作用的強弱通常以抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值表示，一般認為該值越大，藥物抗栓作用越強、出血傾向越小。隨著分子量的降低，LMWH對抗凝血因子Ⅹa的作用增強，而對抗凝血因子Ⅱa的作用減弱，LMWH標準品的抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值為2 ∶ 1～4 ∶ 1（而UFH為1 ∶ 1），且由于制備方法不同，不同LMWH抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值也各異，如依諾肝素鈉和那屈肝素鈣該比值為4 ∶ 1，達肝素鈉為2.2 ∶ 1[5]。

與UFH相比，LMWH有更高的生物利用度（約為90%，而UFH僅為29%），半衰期也延長到了4 h（UFH為1 h），另外其抗凝作用增強、皮下注射易吸收，且不需監測APTT或者國際標準化比值（INR），因而LMWH在防治血栓方面備受重視[7]。1項最新的Meta分析共納入6項研究（其中包括446例腫瘤患者），結果顯示使用LMWH腸外抗凝治療組的腫瘤患者病死率比普通肝素組降低得更多[比值比（OR）=0.53，95%置信區間（CI）（0.33，0.85），P=0.009][8]。另外，1項Meta分析評估了腫瘤患者開始抗凝治療的前5～10 d的效果，并分析了患者3個月的病死率與VTE的復發率，結果顯示與UFH組相比，LMWH組患者在病死率[相對危險度（RR）=0.66，95%CI（0.40，1.10），P=0.11]和VTE復發率[RR=0.69，95%CI（0.27，1.76），P=0.44]方面的差異無統計學意義[9]。另外，LMWH和UFH的逆轉藥物都是魚精蛋白，因為魚精蛋白具有強堿性基團，能與強酸性的肝素結合形成無活性的穩定復合物，使肝素失去抗凝血能力[4]?？傮w來說，LMWH在腫瘤患者抗凝治療方面的優勢明顯，其中達肝素鈉數據較充足，因此美國國家腫瘤綜合網（NCCN）臨床實踐指南推薦達肝素鈉作為胃或胃食管病變患者的首選腸外抗凝藥物，其次是依諾肝素鈉[10]。

1.3 Ⅹa因子抑制劑

Ⅹa因子抑制劑為新型口服抗凝藥物，即非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（NOACs），可通過選擇性地與 ?Ⅹa因子活性位點結合來達到阻斷活性位點與底物相互作用的目的，從而抑制凝血酶原活性、延長凝血時間[4]。其代表藥物如阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等已用于非腫瘤患者的VTE治療[11]。 Raskob GE等[12] 設計了1項包括1 050例腫瘤VTE患者的隨機對照試驗，研究終點是12個月內VTE的復發率和主要出血事件。結果顯示，艾多沙班組患者復發率低于達肝素組（7.9% vs. 11.3%，P=0.09），主要出血事件發生率高于達肝素組（6.9% vs. 4.0%，P=0.04）。另一項研究將406例腫瘤VTE患者隨機分為利伐沙班組和達肝素組，結果顯示利伐沙班組患者6個月內VTE復發率為4.0%，明顯低于達肝素組的11.0%[13]。該研究雖然將出血風險較高的上消化道惡性腫瘤患者排除在外，但是利伐沙班組患者主要出血事件發生率仍然高于達肝素組（13% vs. 4%）。Mcbane R等[14]研究了阿哌沙班和達肝素對腫瘤患者VTE的復發率和主要出血事件的影響，結果顯示6個月內阿哌沙班組復發率略低于達肝素組[0.7% vs. 6.3%，P=0.028 1]，且大出血事件發生率也低于達肝素鈉組[0 vs. 1.4%，P=0.138]。上述研究結果均表明，Ⅹa因子抑制劑在預防腫瘤患者VTE復發方面略優于達肝素，出血風險與達肝素鈉無顯著性差異，但阿哌沙班和艾多沙班出血風險較低，利伐沙班出血風險較高。因此，在腫瘤患者治療VTE中，NCCN指南對阿哌沙班和艾多沙班的推薦等級高于利伐沙班?？傮w來說，Ⅹa因子抑制劑口服起效快，與食物和常用藥物之間相互作用較少，無須監測常規凝血指標;且劑量的個體差異小，只需固定劑量服用，對醫師和患者均較方便[15]，現已成為治療和預防VTE的首選藥物之一。另外，Ⅹa因子抑制劑的特異性拮抗劑為Andexxa?，該藥在我國尚未上市，因此要逆轉Ⅹa因子抑制劑引起的出血狀況時，需要立即停藥，并采取靜脈注射活化凝血酶原復合物等措施[1]。此外，磺達肝癸鈉是化學合成的戊多糖，可間接抑制Ⅹa因子，選擇性地與ATⅢ結合，抑制血栓的形成和發展，其皮下給藥后吸收迅速、完全[4]。1項Meta分析結果顯示，磺達肝癸鈉在治療VTE的病死率和復發率方面與UFH比較差異無統計學意義（P>0.05），可作為LMWH的替代藥物[16]。另外，靜脈給予重組人Ⅶ因子（90 ?g/kg）可以逆轉治療劑量的磺達肝癸鈉的作用[1]。

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（收稿日期：2020-07-09 修回日期：2020-09-08）

（編輯：劉明偉）