氨甲環酸在皮膚科的應用進展

唐 文 陳愛軍

重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科, 重慶, 400016

氨甲環酸是一種人工合成的賴氨酸類似物，主要用于急性或慢性、局限性或全身性原發性纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血，也可用于彌散性血管內凝血所致的繼發性高纖溶狀態。目前黃褐斑在日本已被列為氨甲環酸的藥物適應癥，蕁麻疹和血管性水腫等皮膚疾病均尚處于氨甲環酸的超說明書使用范疇。最近其在皮膚科的應用前景越來越受到人們的關注。本文總結了氨甲環酸在皮膚科領域的研究、作用機制、療效、不良反應和安全性，為皮膚病的治療提供更多的思路和選擇。

1 作用機制

1.1 抗繼發性纖溶 氨甲環酸作為一種抗纖溶藥物，可逆地與纖溶酶原上的賴氨酸結合位點結合，從而阻止其轉化為纖溶酶，抑制隨后的纖維蛋白分解，最終達到止血的目的[1]。

1.2 減少黑色素生成 氨甲環酸與酪氨酸具有相似的化學結構，可直接與酪氨酸競爭，干擾酪氨酸酶對酪氨酸代謝的催化作用，減少黑色素生成[2]。在體外角質形成細胞-黑色素細胞的共培養體系中，氨甲環酸通過降低纖溶酶活性，干擾角質形成細胞-黑素細胞間的相互作用，抑制角質形成細胞釋放前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，降低紫外線誘導的黑素細胞酪氨酸酶活性，從而減少黑色素生成[3]。氨甲環酸通過抑制正常人黑素細胞中血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs)的激活和黑色素生成蛋白的表達，降低酪氨酸酶活性，干擾黑色素生成[4]。在小鼠模型中，氨甲環酸還可通過降低胰島素原轉化酶2(prohormone convertase 2，PC2)和α-促黑素細胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH)抑制中波紫外線誘導的黑素細胞活化[5]。在體外培養的黑色素瘤細胞中，氨甲環酸可通過激活自噬系統來抑制黑素細胞的生成[6]。

1.3 抑制血管生成 在細胞實驗中，氨甲環酸通過抑制VEGF165誘導的正常人黑素細胞和人臍靜脈內皮細胞(HUVECs) 中VEGF受體的過度表達和激活，從而抑制皮膚血管生成[4]。10例女性黃褐斑患者連續外用2%氨甲環酸12周，皮膚病理及免疫組化分析提示黃褐斑皮損處及皮損周圍血管數量減少，同時血管內皮細胞生長因子(VEGF)和內皮素-1(endothelin 1，ET-1)表達下調[7]。

1.4 抗炎和抗變態反應 在玫瑰痤瘡小鼠模型中，氨甲環酸通過抑制人抗菌肽LL37誘導的CD4+T細胞浸潤和T細胞極化發揮抗炎作用[8]。細胞實驗表明，在HaCaT細胞中，氨甲環酸通過降低促炎細胞因子(白介素6和腫瘤壞死因子α)和趨化因子(CCL10)的表達發揮抗炎作用[8]。纖溶酶的激活可激活激肽釋放酶-激肽系統，介導緩激肽釋放，緩激肽與皮下和黏膜下脈管系統的B2受體結合進而導致變態反應；氨甲環酸可能通過阻斷纖溶酶減少緩激肽釋放，也可通過減少肥大細胞數量和降低肥大細胞活性從而抑制白三烯和血小板活性因子釋放[9,10]。

1.5 抗衰老和抗光老化 在小鼠模型動物實驗中，氨甲環酸通過增加表皮細胞數量而增強透明質酸合成，通過阻斷纖溶酶來抑制基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)從而減少真皮中細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的降解，并且可降低血液中TNF-α、IL-6和活性氧分子(reactive oxygen species，ROS)的水平來改善皮膚自然衰老[11-13]。在小鼠模型中，氨甲環酸能通過增加線粒體的生物發生來改善UVB誘導的光老化，還能通過增加肥大細胞表面雌激素受體-β的表達調節下丘腦-垂體激素來改善UVA誘導的光老化[14,15]。

2 皮膚科臨床應用

2.1 黃褐斑 是一種常見的獲得性皮膚色素沉著過度，組織學上以表皮和/或真皮色素增加和真皮毛細血管增多為特征，現在被認為是由表皮黑素細胞、角質形成細胞、真皮成纖維細胞和血管內皮細胞之間的復雜相互作用導致，與激素、遺傳和紫外線輻射等因素有關[4,16]。與同一黃褐斑患者的非皮損皮膚相比，皮損皮膚中肥大細胞數量增加[17]。氨甲環酸具有降低肥大細胞活性，抗血管和黑色素生成的特性被認為有助于黃褐斑的治療[18]。Lee等報道了迄今為止最大規模的回顧性病例研究，561例黃褐斑患者口服氨甲環酸250 mg每日2次，大約兩個月時開始起效，治療4個月后，89.7%患者較服藥前改善，停藥后黃褐斑復發率為27.2%[19]。另一項隨機開放研究包括96例黃褐斑患者，持續治療三個月后，口服組(氨甲環酸250 mg 每日2次)中改良版黃褐斑面積和嚴重程度指數(modified version of chloasma lesions area and severity index，mMASI)改善了57.5%，而皮內注射組(氨甲環酸4 mg/mL每月1次)改善了43.5%，停藥三個月后口服組的復發率為6.2%，而皮內注射組為9.4%[20]。一項包括23例黃褐斑患者的前瞻性觀察性研究中，外用2%氨甲環酸溶液治療12周后，95.7%患者的mMASI顯著降低[21]。外用2%～3%氨甲環酸聯合1064 nm Q開關Nd：YAG激光或強脈沖光(IPL)對黃褐斑有協同治療效果，并且可有效預防和減輕光電治療后的色素沉著[22,23]。在一項納入127例女性黃褐斑患者的隨機對照研究中，實驗組采用口服氨甲環酸250 mg每日2次聯合非剝脫點陣激光每月1次，兩個對照組分別為單用口服氨甲環酸250 mg每日2次和非剝脫點陣激光每月1次治療，結果顯示，治療6個月后聯合組和對照組的有效率分別為90.7%、64.44%和66.67%，停止治療6個月后三組患者均出現復發，聯合組和對照組的癥狀評分上升指數分別為0.10±0.03、0.31±0.03和0.26±0.04[24]。在一項包括23例女性黃褐斑患者的隨機自身半臉對照實驗中，同一患者一側面頰外用5%氨甲環酸脂質體每日2次，另一側面頰外用4%氫醌乳膏每日2次，治療12周后，兩組面頰mMASI分別較治療前降低了54%和48%[25]。在另一項納入28例女性黃褐斑患者的隨機自身半臉對照實驗中，同一患者一側面頰使用微針功能微陣列(按每分鐘3000次的頻率進行，同一位置停留3秒)聯合外用0.5%氨甲環酸溶液每周1次，另一側面頰使用安慰裝置聯合外用0.5%氨甲環酸溶液每周1次，治療12周后，兩組中分別有96.15%和38.46%的患者獲得了超過25%的改善[26]。

2.2 炎癥后色素沉著 是一種皮膚炎癥或創傷后發生的反應性黑素沉著過度后遺癥。一項研究報告稱，25例日光性黑子患者在使用532 nm Q開關Nd:YAG激光治療后，單次使用皮內注射氨甲環酸(50 mg/mL)可使4周后炎癥后色素沉著的發生率降低12%[27]。另一項包括40例日光性黑子患者前瞻性隨機對照研，使用532 nm Q開關Nd：YAG治療后，實驗組口服氨甲環酸1500 mg/d，對照組口服安慰劑，連續治療6周，第6周時兩組患者炎癥后色素沉著的發生率沒有差異，但第6周和第12周利用皮膚鏡進行評估實驗組患者皮膚色素沉著較對照組顯著改善[28]。

2.3 Riehl黑變病 是1971年Riehl首次提出的色素障礙性皮膚病，主要表現為面頸部的灰褐色色素沉著。一項包括10例35～50歲的Riehl黑變病患者的開放性研究中，口服氨甲環酸250 mg每日2次和復方甘草酸苷片50 mg每日3次治療3個月，后調整為口服氨甲環酸250 mg每日2次單藥治療3個月，利用Mexameter 儀器評估黑色素指數(melanin index，MI)和紅斑指數(erythema index，EI)，70%患者的MI和EI較治療前降低了51%～75%，表明疾病有明顯改善[29]。

2.4 痤瘡相關炎癥后紅斑 是一種發生在痤瘡炎癥后的常見后遺癥，與促炎細胞因子和新生血管增加有關。有報道稱，每日夜間外用5%氨甲環酸溶液可在6～8周內起效，且使用方便，無不良反應，性價比高，對于那些無法負擔激光費用的患者來說，是一種很好的治療方式[30]。

2.5 毛細血管擴張癥 是指靠近皮膚或黏膜表面的直徑在0.50～1 mm之間的小血管擴張。有文獻報道2例毛細血管擴張癥患者，皮損分別位于腿部和鼻根部，連續使用三次病灶內注射氨甲環酸治療，治療間隔為1周，在第一次用藥后1周內兩者均觀察到部分血管的消退，但在隨后的兩次處理后無進一步改善[7]。

2.6 玫瑰痤瘡 是一種常見的面部慢性炎癥性皮膚病，發病機制包括固有免疫異常、皮膚對微生物的炎癥反應、紫外線損傷和血管高反應性。氨甲環酸可通過抗炎、抑制血管生成、修護皮膚屏障，還可以抑制絲氨酸蛋白酶(SP)對蛋白酶激活受體-2(PAR-2)的激活來改善玫瑰痤瘡的癥狀[8,31]。有報道稱，在類固醇誘導的毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者中外擦10%氨甲環酸溶液每日兩次，4～6周內紅斑、毛細血管擴張和燒灼感明顯改善[31]。另一項包括20例27～65歲的毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者的研究中，采用外用10%氨甲環酸溶液濕敷聯合或不聯合微針治療6周后，所有患者的癥狀顯著改善，嚴重程度評分(IGA-RSS)較治療前降低2～3分，且療效維持了四個多月[32]。

2.7 慢性蕁麻疹 是指持續6周或以上反復出現伴或不伴血管性水腫的蕁麻疹，其嚴重程度與血漿中凝血酶生成，纖維蛋白溶解和血漿中炎性標志物濃度升高有關，表明氨甲環酸對此病具有潛在的治療作用[28]。一項試驗性研究證實，在8例合并D-二聚體升高且對潑尼松無反應的難治性慢性蕁麻疹患者中使用低分子肝素聯合口服氨甲環酸1 g每日3次，2周后，50%患者的疾病活動度下降了90%～100%，提示疾病癥狀顯著改善，但停藥后易復發[29]。

2.8 血管性水腫 是一種發生于皮下或黏膜組織的自限性的局限性水腫，其發病機制可能與肥大細胞脫顆粒，組胺或緩激肽介導有關。對33例繼發于血管緊張素轉換酶抑制劑的獲得性血管性水腫患者進行回顧顯示，在接受單用氨甲環酸緊急治療后，81%患者癥狀顯著改善，其中39%患者實現了一小時內的快速改善，但其余19%患者的癥狀僅部分改善[30]。對64例遺傳性血管性水腫和特發性非組胺能血管性水腫患者使用氨甲環酸作為維持治療方案，藥物劑量為1～3 g/d，6個月后，27%患者的發作頻率減少了75%[31]。

2.9 皮膚自然衰老和光老化 在無紫外線暴露及身體應激的小鼠模型中，實驗組小鼠口服氨甲環酸溶液(12 mg/kg)每周3次，2年后，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠背部皮膚保濕程度更高、皺紋數量更少，且雌性小鼠皺紋改善更明顯[12]。在利用UVA局部照射小鼠眼部誘導的小鼠光老化模型中，實驗組小鼠口服氨甲環酸溶液(750 mg/kg)每周3次，1年后，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠背部皮膚I型膠原更多、皺紋數量更少[14]。在利用UVB照射小鼠背部皮膚誘導的小鼠光老化模型中，3組實驗組小鼠背部分別外涂3%、4%、5%氨甲環酸乳膏0.1 g/cm2每日1次，連續10周，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠臀部皮膚表皮厚度增加，同時真皮彈性組織變性程度更低[15]。上述動物實驗均表明氨甲環酸對抗皮膚自然衰老和光老化具有積極作用。氨甲環酸在皮膚衰老方面的應用尚處于動物實驗階段，其療效及安全性需在臨床試驗中進一步驗證。

2.10 減少出血 兩例先天性血管瘤合并出血的患者外用氨甲環酸聯合局部加壓包扎治療后，出血得到快速有效的控制[33]。有報道稱對于Steven Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥(TEN)患者，在口腔內放置浸有5%氨甲環酸溶液的無菌紗布可有效控制口腔黏膜出血[34]。一項與Mohs顯微外科手術有關的隨機對照研究指出，與對照組相比，實驗組患者術中在手術切口上敷用浸有氨甲環酸和腎上腺素溶液的紗布后，可以有效減少術中出血[35]。最近一項針對131例皮膚外科手術患者的前瞻性隨機對照試驗表明，與注射生理鹽水的對照組相比，實驗組將10%氨甲環酸注射液與2%利多卡因注射液1∶1稀釋后用于皮膚手術前的皮內注射可有效減少術中出血，值得注意的是在使用抗凝劑的患者中止血效果更好[36]。

3 不良反應與安全性

口服氨甲環酸最常見的不良反應包括胃腸道不適、月經減少、頭痛、肌痛和心悸，通常程度輕微且持續時間短。其他不良反應包括眩暈、關節痛、視力模糊、倦怠和脫發[37]。外用氨甲環酸可能引起局部紅斑、皮膚刺激、干燥和脫屑的副作用[38]。皮內注射氨甲環酸可能引起注射部位疼痛和色素減退、短暫性的紅斑和皮膚水腫[39，40]。氨甲環酸具有引起深靜脈血栓的潛在風險，臨床醫生在用藥前應仔細篩查患者是否具有血栓栓塞性疾病的危險因素[3]。最近納入965例黃褐斑患者的兩項研究顯示，直至目前，使用口服氨甲環酸(500～1000 mg/d)治療黃褐斑過程中，只報道了1例患者在治療6周后發生了深靜脈血栓，該患者后來被診斷為遺傳性蛋白S缺陷癥[37，41]。

4 結語

本文簡述了氨甲環酸的作用機制，總結了其在皮膚科的臨床應用，為多種皮膚疾病的治療提供新思路。目前的證據表明小劑量氨甲環酸在黃褐斑中獲得了較好的療效和較高的安全性，但未來仍需更多大樣本、高質量的隨機對照研究進一步評估其在上述皮膚病中的長期療效和安全性，探索針對特定皮膚疾病的最適劑量、劑型和療程。隨著對氨甲環酸藥理機制和皮膚疾病發病機制的深入研究，更多的皮膚病患者將從氨甲環酸這一藥物中受益。