銀屑病對生殖功能和妊娠的影響

張致琴 涂 潔 尹志強

南京醫科大學第一附屬醫院皮膚科，江蘇南京，210029

銀屑病是一種常見的難以根治的慢性自身免疫性皮膚病，病理上以表皮基底層角質形成細胞增殖加速，真皮淺層毛細血管擴張，周圍炎癥細胞浸潤為特點。其病因及發病機制尚未完全明確，目前普遍認為與固有免疫和適應性免疫有關，Th1和Th17細胞在其中起到關鍵作用[1]。銀屑病在西方國家的發病率為2%～4%[2]，在我國的發病率為0.47%[3]，男女無顯著差異，成年人發病率高于其他年齡組[2,4]，平均確診年齡28歲[5]，75%的患者在40歲以前確診[3]，而此年齡階段的生育渴求最大。本文對銀屑病和生殖之間的關系進行綜述。

1 銀屑病對男性生殖功能的影響

1.1 銀屑病對男性生育力的影響 Caldarola等[6]通過對50例未經治療銀屑病患者和50名正常人的性腺功能進行分析，發現患者血清睪酮和性激素結合球蛋白(SHBG)明顯降低，雌二醇(E2)升高，患者的精子總數、精子活力和正常形態精子的百分比均明顯降低，得出結論：未經治療的銀屑病可能會損害男性的生育能力，這可能是由于全身炎癥影響了激素水平和附屬性腺功能。隨后Eltaweel等[7]在研究中對50例銀屑病患者(停止銀屑病的局部治療2周，全身治療1個月)和30名健康對照者的精液進行分析，得到與Caldarola一致的結果。 Brubaker等[8]在包含33 077例不育男性(平均年齡33歲)、77 693名經輸精管切除術的男性(平均年齡35歲)和330 770名正常男性(平均年齡33歲)的研究中發現：診斷為不育的男性日后患類風濕關節炎、多發性硬化、銀屑病等自身免疫性疾病的相對風險增高，其中35歲以上的不育男性比年輕不育男性患銀屑病風險高(HR=1.38，95%CI: 1.09～1.75)。這些都表明了男性生育力和銀屑病之間可能存在聯系，但是，迄今為止，這種聯系的病因學仍然難以闡明，且患者的精神壓力、焦慮等因素的影響未排除，未來我們的研究應該努力尋找直接證據確認這種聯系并闡明其中的病因學。

目前關于男性生育力和銀屑病之間聯系的病因學研究有限。銀屑病患者代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)發生率高[9]，代謝綜合征是一組復雜的代謝紊亂癥候群，表現為肥胖、脂代謝異常、高血壓、高血糖、胰島素抵抗等，使得內分泌失調，陰囊溫度升高，氧化應激，損害精子的產生功能，勃起和射精功能障礙，最終影響男性生育力[10]。男性銀屑病患者要保持適當營養和規律運動的生活方式，防止因代謝紊亂而影響生育力。

為研究銀屑病的治療藥物是否會對男性生育力造成影響，Heppt等[11]收集了27例未經全身治療的銀屑病患者的101份精液樣本，發現86.2%患者有不同程度的精液異常，但是后續由于患者個人原因，只收集到10例接受抗TNF-α治療(5例接受依那西普治療，5例接受阿達木單抗治療)的患者和4例接受富馬酸酯治療的患者精液，后續隨訪未觀察到明顯精液參數改變。這項研究中兩個治療組的縱向精液樣本量少，且未考慮兩種藥物治療劑量對精液質量是否存在影響，需進一步擴大樣本量進行前瞻性隊列研究。Pascarelli等[12]研究了TNF-α和依那西普對男性精液質量的影響，TNF-α(300和500 ng/mL)和依那西普(800 μg/mL至2000 μg/mL)對精子活力、精子線粒體功能和精子DNA完整性都有負面影響，但是，100和200 μg/mL的依那西普可以顯著地降低500 ng/mL TNF-α對所研究精子的毒性作用。有文獻報道甲氨蝶呤對男性生育力沒有影響，也有文獻報道其造成的不育是可逆的，甲氨蝶呤有很高的致畸作用，但是父親接受甲氨蝶呤治療是否對嬰兒有致畸風險并不確定，Gutierrez和Hwang[13]出于安全考慮，建議備孕前三個月應停止接受甲氨蝶呤治療。

1.2 銀屑病對勃起功能的影響 在一項流行病學研究中發現：銀屑病可能是勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的危險因素，銀屑病會使患者患ED的風險增加2.5倍(95%CI：1.15～3.85)[14]。Bardazzi等[15]在研究中發現：輕度銀屑病患者(銀屑病面積嚴重指數，psoriasis area and severity index, PASI<10)更易患重度ED(國際功能勃起指數5，international index of erectile function-5，IIEF-5評分越低)，表明ED的嚴重程度可能與銀屑病的嚴重程度相關。

銀屑病患者體內免疫紊亂，Th1和Th17細胞分泌多種炎癥因子，如IL2、6、7、8、12、15、17、18、20和23，刺激炎癥細胞，使得血管內皮功能障礙，血管平滑肌增生，動脈粥樣硬化形成[16]。器質性ED主要是動脈粥樣硬化引起的血管問題，陰莖動脈血管是血管網絡中最小的血管，當在銀屑病患者中發現ED時，要警惕心血管疾病的發生[17]。性激素水平紊亂也可能是導致ED 的原因之一，銀屑病患者睪酮水平降低，而睪酮對維持陰莖勃起、提高性欲有重要作用[7]。另外，銀屑病難治且易復發，皮損影響外觀，有些甚至在生殖器官上也有皮損表現，容易讓患者產生自卑、抑郁等悲觀情緒，從而促進ED的發生，提示我們要重視對銀屑病患者的心理治療。

2 銀屑病對女性生殖功能的影響

2.1 銀屑病對女性生育力的影響 銀屑病是免疫介導的慢性炎癥性疾病，有研究報道慢性炎癥性疾病會損傷女性的生育力，如類風濕關節炎[18]、炎癥性腸病[19]等。目前，關于銀屑病對女性生育力影響的報道有相互矛盾的地方，一項來自丹麥的大型前瞻性隊列研究表明：銀屑病并不是延長女性受孕時間和胎死宮內的危險因素，但這項研究有其局限性，它采取的是電話隨訪方式，且沒有關于銀屑病嚴重程度及其診治的信息[20]。西班牙的一項前瞻性隊列研究顯示：患有中重度銀屑病的女性與正常人相比，年齡調整后的生育率下降50%以上[21]。

女性銀屑病患者可能會出現性功能障礙，一份調查問卷(n=481)顯示：銀屑病發病后性行為減少，女性受影響的程度比男性大(33% vs 19%,P<0.001)，約有一半的女性銀屑病患者(n=88/181)會發生性功能障礙，女性性功能指數(female sexual function index，FSFI)≤26.55[22]，表現為性欲下降，性交疼痛，出血等。在女性銀屑病患者中，與性功能障礙相關的主要因素有年齡、肥胖、吸煙、銀屑病嚴重程度、生殖器受累情況、銀屑病關節炎和情緒狀態改變等[7]。

有研究表明女性銀屑病患者患多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的概率更高，患有PCOS的銀屑病女性比單獨患有銀屑病的女性更容易出現胰島素抵抗、高胰島素血癥、高密度脂蛋白和膽固醇水平降低以及一些其他更嚴重的皮膚病[23]，這些因素都會使得女性生育力下降，且PCOS本身就是影響女性生殖最常見的內分泌疾病，75%的PCOS患者患有無排卵的不孕癥[24]。生育期的銀屑病女性需要多學科護理，定期檢查，當出現不孕的時候需考慮是否由內分泌和婦科方面疾病引起。

2.2 銀屑病對妊娠的影響 一項丹麥和瑞典的基于人群的隊列研究發現：患有銀屑病的女性妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇前期、擇期和緊急剖腹產、早產風險比未患銀屑病的女性增加，重度銀屑病患者的風險增加更加明顯[25]。一項回顧性隊列研究，將35例中重度銀屑病患者的68例分娩與對照組236名未患銀屑病女性的237例分娩進行比較，發現中重度銀屑病患者的自發性流產(0.42±0.58 vs 0.26±0.63，P=0.002)、復發性流產(0.32±0.60 vs 0.06±0.25，P=0.001)、妊娠高血壓疾病(7.4% vs 2.1%，P<0.05)、胎膜早破(16% vs 5.5%，P<0.008)、大胎齡嬰兒(24% vs 12%，P=0.02)和巨大兒(13% vs 4.2%，P=0.02)的發生率高于對照組[26]。瑞典的一項全國的隊列研究發現：調整母體因素后，相對于正常女性，患有銀屑病關節炎(PsA)的女性妊娠早產風險增加，OR=1.63(95%CI：1.17～2.28)，選擇性剖腹產風險增加，OR=1.47(95%CI：1.10～1.97)，緊急剖腹產風險增加，OR=1.43(95%CI：1.08～1.88)[27]，而早產引起的并發癥是新生兒死亡的主要原因[28]。銀屑病可能會帶來不良的妊娠結局，但是遺憾的是這些研究沒有考慮到銀屑病治療藥物對妊娠結局的影響。

甲氨蝶呤和阿維A酸有很高的致畸作用，計劃生育的女性應禁用。Chi等[29]通過對14項觀察性研究數據進行分析發現：母親局部使用皮質類固醇激素與妊娠結局之間無直接因果關系，這些妊娠結局包括剖宮產、胎兒先天缺陷、早產、胎兒死亡和低Apgar評分，但是低體重兒可能與母親局部使用中效或強效的皮質類固醇激素有關，在妊娠期間，母親使用中效或強效的皮脂類固醇激素劑量超過300 g，低體重兒的出生風險顯著增高(RR=7.74,95%CI：1.49～40.11；P=0.02)[30]。英夫利昔單抗、阿達木單抗和依那西普可以通過胎盤進入臍帶血，可能會對胎兒的免疫系統有影響，致畸作用沒有明確報道。英國皮膚科醫生協會2017年銀屑病生物治療指南指出在備孕和懷孕期間接受生物制劑治療的女性，大多數人妊娠結局良好，對于嚴重活動性疾病來說，抗TNF治療可能是這些女性患者為了成功妊娠可接受的選擇。

銀屑病與不良妊娠結局之間的關聯可能與免疫紊亂有關。銀屑病是由T細胞和樹突狀細胞介導的疾病，樹突狀細胞釋放IL-23和IL-12，以激活Th1細胞和Th22細胞產生大量的IL-17、INF-γ、TNF和IL-22，這些細胞因子作用于角質形成細胞，促進銀屑病炎癥的發展[31]。Th1、Th2、Th17、Treg細胞在正常妊娠和復雜妊娠中起到關鍵作用，如胚胎移植失敗、復發性流產、早產等，通過調節血管生成過程、滋養細胞分化或免疫系統，來影響胚胎著床[32]。Th17/Treg的穩定介導母體對胎兒的耐受性，患有自身免疫性疾病的女性Th17/Treg中Th17細胞過多，其妊娠結局一般較差，例如早產，先兆子癇和無法解釋的復發性流產[33]。造成患者流產因素還有很多，如基因、生活習慣、母體激素紊亂、吸煙、生殖系統解剖結構畸形等，需要我們進一步去排除這些因素，闡明銀屑病和流產之間的關系。

3 妊娠對銀屑病的影響

銀屑病女性在懷孕期間病情可能會得到穩定(21%)或改善(55%)，但也可能會經歷惡化(23%)[34，35]，造成這種情況發生的因素有很多，雌孕激素可能起到關鍵作用。整個妊娠期直到產前，雌激素的水平穩定增加[36]。在1998年，Mowad等[37]就報道，服用大劑量雌激素類避孕藥會改善銀屑病病情，隨后在2000年，Vessey等[38]在一項包含92例銀屑病患者的隊列研究中發現：服用雌激素類避孕藥與銀屑病改善存在一定關系，但無統計學意義。近些年，有文獻報道了雌激素對銀屑病病情變化的作用機制，雌激素可以通過抑制T細胞免疫反應、減少角質形成細胞細胞因子(KC)和趨化因子的產生、恢復氧化還原平衡和加強皮膚屏障作用來改善銀屑病。然而，它也可以通過刺激KC增殖和促進血管生成而使疾病惡化[27]。

4 妊娠期膿皰型銀屑病(pustular psoriasis of pregnancy, PPP)

PPP是一種爆發在妊娠期，危及胎兒和孕婦生命的皮膚病，目前認為是泛發性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)罕見且嚴重的變型[39]，好發于妊娠晚期，其特點是皮損廣泛合并膿皰伴嚴重全身癥狀。甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥、應激和感染是PPP的潛在誘因，但其之間具體因果關系尚未完全闡明[40]。PPP可導致胎盤功能不全、胎兒異常和胎兒死亡的風險增加，對胎兒健康造成顯著影響[41]，因此當孕婦具有與PPP相關的全身癥狀時，必須密切監測胎兒情況。

5 結論

銀屑病可能會降低男性和女性的生育力，使得妊娠結局不佳，其中的作用機制有待進一步研究。皮膚科醫生要密切關注銀屑病患者的心理狀況、內分泌改變，提醒銀屑病患者營養攝入要適當，保持健康積極的生活方式，警惕因代謝當量改變造成生殖功能下降，早期診斷并治療銀屑病的并發癥，對近期有生育需求的患者謹慎用藥。妊娠期銀屑病女性要加強圍生期護理，密切監測母體及胎兒狀況，早期預防，為銀屑病患者提供良好的生殖環境。對妊娠期銀屑病改善的機制要加強研究，以尋求治療銀屑病的新方法。PPP對母嬰危害大，警惕胎兒異常表現，若綜合治療后銀屑病病情仍進展，要適時終止妊娠。