α1受體阻滯劑在輸尿管結石中的研究進展

雷 容 劉楊文易 張 克 顏汝平

昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科 云南省泌尿外科研究所，云南昆明 650000

輸尿管結石是泌尿外科的常見疾病之一，其發病率為5%～10%。輸尿管結石發病率具有分布不均的特點，從全球來看西半球高于東半球，在我國則呈南方高于北方的分布[1]。輸尿管結石的發病率還具有性別分布差異，男性較女性要高。輸尿管結石是一種常見的外科急癥，疼痛劇烈患者常難以耐受。其疼痛被認為與結石引起的急性梗阻相關，梗阻的尿液無法順利排出導致腎積水，腎積水則進一步引起腎包膜緊張導致疼痛；同時結石刺激誘發輸尿管的過度蠕動以及平滑肌痙攣也是引起疼痛的重要原因。

1 輸尿管組織生理及受體分布

輸尿管是腹膜后器官，負責把尿液從腎臟輸送到膀胱。輸尿管上有交感、副交感、氮能以及自主神經的分布，因此有豐富的受體，不同受體介導著不同的生理作用。其中與輸尿管收縮相關的受體主要有α 受體、M 受體、磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）、前列腺素F2α 受體，其中又以α 受體占據主要優勢[2]。α 受體在輸尿管整段都有分布，其分布密度從近端到遠端逐漸增高，在輸尿管遠端和壁間段有著最高的分布密度。α 受體中又以α1受體發揮主要作用，α1受體有三種亞型（α1a、α1b、α1d），三種亞型在輸尿管全長均有分布，但分布情況則不盡相同。有研究對輸尿管全長進行免疫組化染色，發現下段輸尿管的α1a、α1b、α1d受體密度均高于中上段[3]。但α1d受體亞型在數量上占優勢，在輸尿管收縮上卻不是最強。還有研究利用非選擇α1受體阻滯劑、選擇性α1a受體阻滯劑、選擇性α1d受體阻滯劑分別去阻滯去氧腎上腺素誘導的收縮，雖然三種阻滯劑均能阻滯誘發的收縮，但α1d受體阻滯劑收縮效果卻最弱，分布少的α1a受體阻滯劑反而表現出最強的收縮效果[4]。

2 α1受體阻滯劑藥物

α1受體阻滯劑可分為選擇性和非選擇性，又可根據選擇性強弱分為高選擇性（坦索羅辛、西洛多辛）和一般選擇性（特拉唑嗪、多沙唑嗪）。一般選擇性α1受體阻滯劑在緩解下尿路癥狀（lower urinarytract symptoms，LUTS）要優于高選擇性α1受體阻滯劑，高選擇性α1受體阻滯劑在輸尿管排石中的作用則強于一般選擇性α1受體阻滯劑[5]。其原理為高選擇性α1受體阻滯劑主要作用于輸尿管平滑肌部位的α1受體，能最大限度地松弛輸尿管平滑肌。

3 α1受體阻滯劑在輸尿管結石中的應用

α1受體在輸尿管平滑肌上豐富的分布及其介導的輸尿管收縮，使得α1受體阻滯劑在輸尿管結石中有優秀的應用價值。α1受體阻滯劑可以控制輸尿管平滑肌的痙攣以及減弱平滑肌的收縮，從而減輕結石的梗阻癥狀，同時松弛平滑肌利于結石的排出。其具體作用機制目前仍不清楚，有學者認為可能與磷酯酶C、三磷酸肌醇、二酰甘油等信號通路相關[2]。2002 年Cervenàkov 等[6]最早嘗試運用α1受體阻滯劑來促進輸尿管結石的排出，約80.4%的患者從中獲益，結石排出速度明顯加快。自此后α1受體阻滯劑的應用越來越多，目前主要運用于藥物排石治療（medical expulsive therapy，MET）、體外震波碎石（ESWL）后的輔助排石[7]以及在輸尿管鏡圍術期中的應用。

3.1 藥物排石治療（MET）

輸尿管結石在疼痛被充分控制，又無明顯感染指征時可以考慮藥物排石治療。常用的藥物包括α1受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑-5（phosphodiesterase-5，PED-5）等，其中又因α1受體阻滯劑效果最強且副作用小而被臨床廣泛使用。多項RCT 研究表明α1受體阻滯劑可以促進輸尿管的排石進程，降低止痛藥物的使用劑量[8]。在2007 年EAU 和AUA 輸尿管結石指南合作工作組對MET 進行了一項meta 分析得出相同的結論，并將α1受體阻滯劑排石治療寫入了指南。α1受體阻滯劑的作用原理主要有以下幾點：①抑制輸尿管的痙攣收縮，松弛平滑肌，但并不影響生理蠕動。②α受體在輸尿管的分布由上到下逐漸增高，形成的壓力差促進結石排出。③作用于膀胱頸、膀胱三角區、前列腺部尿道的α1d和α1a受體，抑制平滑肌痙攣改善下尿路癥狀，促進結石排出。近年來的研究發現鈣通道拮抗劑在輸尿管結石中的作用微乎其微，副作用風險卻較高，因此更鞏固了α1受體阻滯劑在MET 中的地位。國內還有學者把中醫與α1受體阻滯劑的排石作用相結合，進一步擴展了α1受體阻滯劑的應用范圍[9]。關于α1受體阻滯劑運用指征及運用時間各國有不同標準，但基本都是用于無感染的下段結石，歐美推薦5 ～10 mm 的結石運用排石治療，排石周期為4 ～6 周[10]?；谌朔N差異以及筆者的體會，歐美標準不適用于國人，國內學者認為6 mm以下的結石可以采取排石治療，兩周后復查積水情況，排石效果不理想則需進一步外科干預。

3.2 體外震波碎石（ESWL）后的輔助排石

體外沖擊波碎石從20 世紀80 年代開始用于腎結石、輸尿管結石的治療，雖然清石率、清石效果不及輸尿管鏡，但ESWL 在泌尿系結石的治療中仍占據重要地位。其主要優勢在于價格低、不需要住院治療，因此患者更偏愛ESWL，對于簡單的輸尿管結石ESWL 同樣具有不錯的治療效果[11]。但碎石結束后輸尿管中碎石的堆積給患者造成很大痛苦，嚴重者形成石街，甚至造成腎功能損傷。陳衛紅等[12]在52 例體外沖擊波碎石術后的患者中運用α1受體阻滯劑，發現α1受體阻滯劑縮短了排石時間并且降低了腎絞痛的發生率。排石藥物有多種，一項對α1受體阻滯劑、硝苯地平、茯湯、Rowatinex、Uriston 對于震波后排石作用的比較，結果表明α1受體阻滯劑有最好的排石效果以及最佳的安全性。Li 等[13]的一項Meta 分析也表明α1受體阻滯劑能促進ESWL 后的結石排出率（P＜0.00001），顯著縮短結石的排出時間（P=0.0001），并且降低患者疼痛視覺模擬評分（P=0.001）。Li 等[13]還進一步探究了劑量與效果的關系，在0.4 mg 坦索羅辛組中能促進結石排出，而0.2 mg 坦索羅辛組則與安慰劑對照組沒有差異，這提示α1受體阻滯劑的排石作用需建立在足夠的藥物劑量上。α1受體阻滯劑除了促使結石排出，還能減少震波術后腰痛的發生率，降低石街出現幾率[13]。關于α1受體阻滯劑使用時間尚缺乏統一標準，目前推崇至少運用兩周，后續再根據排石效果進行調整。α1受體阻滯劑能使震波碎石后的患者獲益，但要足量規律用藥并定期復查，如若排石效果不佳則需再次震波或手術干預。

3.3 輸尿管結石圍術期中的應用

隨著科技以及醫療設備的發展，輸尿管鏡的運用越來越普遍。輸尿管鏡手術損傷小、恢復快、住院時間短，但在手術過程中遇到輸尿管狹窄、痙攣、抱鏡、收縮等，會降低手術入鏡成功率，初始置入成功率約87.1%。為提高置鏡成功率，目前常術前置入雙J管來預擴張輸尿管以提高置入成功率，同時術后置入雙J管引流尿液，輔助排石。但雙J管的使用會增加醫療支出和感染概率，出現雙J管綜合征、間質膀胱炎等并發癥。

近年來快速康復理念（fast-track surgery，FTS）備受醫療工作者關注，其縮短住院時間、加快術后康復、降低費用的核心促使大家不斷探索。輸尿管鏡手術無管化非常契合快速康復理念，平秦榕等[14]在腎結石術后進行了無管化的探索。但該研究中發現無管化組術后第1 天腰腹部疼痛率要高于置管組，最終結石清除率也低于置管組。因此有學者將α1受體阻滯劑引入無管化研究，想利用其解痙舒張作用來緩解疼痛以及提高結石清除率。一項研究比較了雙J 管置入1 周、置入2 周、α 受體和M受體阻滯劑聯用1 周、聯用2 周的軟鏡通道鞘置入成功率，結果顯示雙J 管組與藥物聯用組置鞘成功率明顯高于對照組，并且α 受體和M 受體聯用組可達到與留置雙J 管同等的效果。周毅等[15]也進行了一項α1受體阻滯劑在輸尿管鏡術后無管化的研究，研究發現患者術后血尿的發生率與同期留置雙J 管基本相同，但持續時間縮短，腰痛、下腹區疼痛、尿頻、尿急、發熱及排尿終末痛發生率都要低于留置雙J 管組。但我們不能盲目的追求無管化，在有留置雙J 管指征時應果斷應用雙J 管。對于那些必須留置雙J 管的患者，大多數都會出現雙J 管綜合征，臨床上常采用α1受體阻滯劑與M 受體阻滯劑。α1受體阻滯劑能擴張輸尿管管腔，減少支架置入后的痙攣和蠕動；同時對膀胱頸和男性的前列腺平滑肌也有作用，可以減小排尿阻力和排尿壓力[16]。M 受體阻滯劑則減輕逼尿肌過度活動和不自主的膀胱收縮，兩藥聯用可以有效緩解雙J 管綜合征[17]。α1受體阻滯劑的無管化還有更佳的成本效益，雙J 管組的花費約為α1受體阻滯劑的30 倍。此外α1受體阻滯劑的無管化應用避免了雙J 管的置入，節省了手術時間[18]。α1受體阻滯劑在輸尿管圍術期有很廣的應用范圍，術前利用其松弛輸尿管的作用提高置鞘成功率；術后利用其擴張輸尿管的作用，篩選合適患者進行無管化，避免雙J 管綜合征同時減低患者的經濟負擔：對必須留置雙J 管的患者，α1受體阻滯劑與M 受體阻滯劑的聯用亦能有效緩解雙J 管綜合征。

4 小結

雖然大量的小樣本研究表明α1受體阻滯劑能促進輸尿管結石的排出，但近年來的幾項研究質疑了α1受體阻滯劑的排石作用[19-20]，認為α1受體阻滯劑不能促使結石排出。不過有學者對這幾項研究納入的結石大小、結局評價提出了質疑。Ye 等[21]針對這些質疑開展的一項多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照研究則證明α1受體阻滯劑在5 mm 以上的結石中具有促排作用，小于5 mm 的結石則無統計學意義?；谧钚碌膱蟮?，各國指南對α1受體阻滯劑也進行了重新審視，EAU 將α1受體阻滯劑的證據等級降至C 級[10]。關于α1受體阻滯劑的作用，期待后續更多設計優良的多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照研究來加以佐證。

綜合目前文獻報道，α1受體阻滯劑在輸尿管結石治療中具有良好應用價值。α1受體阻滯劑可促進6 mm 以下小結石的自發排出，也可提高ESWL 后患者的排石成功率并減少患者的排石痛苦，在輸尿管結石無管化應用中與M 受體阻滯劑聯用還能有效緩解雙J管綜合征。就目前的報道與臨床經驗來看，α1受體阻滯劑對輸尿管結石患者是有益的，臨床中可以選用。