IgG4相關上消化道損傷患者的臨床特征分析

潘大維，何雨芩，邱竹箐，陳東風，杜向禹

陸軍軍醫大學大坪醫院消化內科，重慶 400042

IgG4相關疾病是一種免疫介導的慢性自身免疫性疾病，可累及全身多個器官，如胰腺、膽道、淋巴結、肺、胸膜、肝臟、腎臟等，主要表現為血清IgG4水平升高(≥1.35 g/L)及組織內大量IgG4陽性漿細胞浸潤，并伴有顯著纖維化[1]，臨床表現為相應部位或器官彌漫性或局限性腫大，常與腫瘤相混淆。IgG4相關疾病累及消化道鮮有報道，本文針對我科于2015年1月至2019年12月住院診斷為IgG4相關上消化道損傷的10例患者的臨床資料進行回顧性分析，總結其臨床表現、內鏡、X光射線、CT影像學及病理學特點，以提高臨床醫師對IgG4相關疾病累及上消化道損傷的認識，減少漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年1月至2019年12月在陸軍軍醫大學大坪醫院消化內科確診的IgG4相關上消化道損傷患者共10例。

1.2 診斷標準根據日本2012年發布的關于IgG4相關疾病的綜合分類標準[2]：(1)臨床發現1個或多個器官存在典型的彌漫性/局灶性腫大或團塊；(2)血清 IgG4濃度升高(≥1.35 g/L)；(3)組織病理學檢查：① 顯著的淋巴細胞和漿細胞浸潤以及纖維化；② IgG4(+)漿細胞浸潤：IgG4陽性/IgG陽性細胞比例>40%且IgG4陽性漿細胞>10個/HPF。確診：(1)+(2)+(3)；可能性大：(1)+(3)；可能：(1)+(2)。排除受累器官的惡性腫瘤以及與IgG4相關疾病類似的其他疾病。

1.3 排除標準部分正常人、自身免疫性疾病、wegener肉芽腫和castleman病引起的IgG4升高。

1.4 方法收集并分析患者的一般資料、臨床表現、實驗室檢查(包括免疫球蛋白、血清IgG4)、內鏡表現、上消化道鋇餐、CT影像學表現以及組織病理與免疫組化等檢查結果，并記錄患者的治療與轉歸。

2 結果

2.1 臨床資料10例IgG4相關上消化道損傷患者均為男性，年齡(53.6±23.5)歲(15～74歲)，病程為3 d～8年，中位病程36個月。4例食管受累的患者主要臨床表現為吞咽困難，其中2例伴有惡心、嘔吐，1例有胸骨后疼痛，曾先后被診斷為食管潰瘍、食管腫瘤、糜爛性食管炎、賁門失弛緩癥等。5例胃十二指腸潰瘍患者主要臨床表現為中上腹痛，2例伴有惡心、嘔吐，2例伴有黑便，1例伴有黃疸，先后診斷為良性潰瘍、胃腫瘤、幽門不全梗阻等，其中黃疸患者曾被診斷為十二指腸球部潰瘍合并胰頭癌，經我科超聲胃鏡下胰腺穿刺確診為自身免疫性胰腺炎。1例胰頭腫大懷疑胰頭癌行whipple手術后的患者主要臨床表現為中上腹痛及黃疸，先后被診斷為胃竇-空腸吻合口潰瘍、胃結腸瘺，借閱胰腺外科手術病理切片及內鏡下潰瘍活檢組織行IgG、IgG4染色后確診為IgG4相關性胰腺炎、IgG4相關吻合口潰瘍。

8例患者血清IgG為(15.85±4.35)g/L(9.1～21.5 g/L)(正常參考值：7.51～15.6 g/L)，2例正常；8例患者血清IgG4為(1.99±0.84)g/L(1.45～3.75 g/L)，(正常參考值：0～0.86 g/L)，2例正常。

2.2 內鏡下表現10例患者均行胃鏡檢查，2例表現為食管下段黏膜充血、腫脹、糜爛，伴有潰爛、潰瘍形成，食管腔明顯狹窄，鏡身通過困難；1例查見距門齒36～39 cm食管下段環周2/3潰瘍灶，底部覆厚苔，邊界清晰，稍隆起，局部可見肉芽增生(見圖1)；1例食管中下段食管結節樣隆起改變，管腔無明顯狹窄；1例胃竇小彎側查見一大小約0.6 cm×1.0 cm竇道與十二指腸相通，十二指腸球部見一巨大潰瘍灶，球腔變形，憩室形成；1例胃竇潰瘍合并幽門不全梗阻，有胃潴留；1例十二指腸球部大彎側兩處潰瘍灶，大小約1.0 cm×0.6 cm×0.2 cm、0.5 cm×0.4 cm×0.2 cm，周邊黏膜充血、腫脹，擴張蠕動尚可；1例十二指腸球降交界后壁1.5 cm×1.3 cm×0.4 cm潰瘍灶，底部覆白苔，周邊黏膜充血、腫脹；1例十二指腸球部巨大潰瘍，球腔變形，伴有憩室形成。1例胃空腸吻合術后，吻合口巨大潰瘍(見圖2)，結合腸鏡距肛門50 cm結腸脾區查見兩腔，一個腔黏膜為小腸黏膜改變，另一個腔通入胃，兩腔交界黏膜形成巨大潰瘍灶，提示胃吻合口-結腸瘺。均在病變部位行內鏡下活檢。

圖1 食管下段潰瘍；圖2 吻合口巨大潰瘍Fig 1 Lower esophageal ulcer; Fig 2 Giant marginal ulcer

2.3 影像學檢查6例患者行上消化道碘水造影檢查，其中2例食管下段管腔狹窄，黏膜欠光滑，呈鳥嘴樣改變，上段食管明顯擴張，擴張蠕動差；1例食管中下段黏膜粗糙不平，食管無明顯擴張，碘水通過稍緩；2例十二指腸球部潰瘍患者表現為十二指腸龕影，與胃鏡下表現相吻合；1例胃空腸吻合術后提示胃大彎及空腸吻合，結腸脾區顯影，考慮吻合口周圍內瘺形成，鋇餐灌腸提示：胃顯影，考慮吻合口周圍內瘺形成。

胸部CT檢查4例，2例表現為相關食管下段管壁明顯增厚，均勻強化，厚度約1 cm，考慮食管癌可能性大，但未見周圍及縱膈淋巴結腫大；2例食管下段管壁均勻強化稍增厚，管腔無明顯狹窄。腹部CT檢查6例，3例表現為胃竇部局限性不規則增厚，厚度為1.4～2.2 cm，均勻強化，未見腹腔淋巴結腫大(見圖3)；2例表現為十二指腸球部黏膜增厚，黏膜面過強化，肌層纖維化，其中1例同時合并胰頭腫大，周圍可見纖維條索影，伴有膽總管擴張，低位膽道梗阻；1例為胃空腸吻合術后，吻合口周圍黏膜增厚，黏膜面過強化，肌層有纖維化，同時合并不全性腸梗阻。

圖3 腹部CT顯示胃竇壁增厚，黏膜面強化 Fig 3 Abdominal CT showed thickening of antrum

2.4 病理學10例患者病變部位組織取材：4例食管組織；1例胃竇組織；1例胃體、十二指腸組織；2例十二指腸球部組織；1例十二指腸球部及胰頭穿刺組織；1例為吻合口及外院術后胰腺組織。10例患者病理學檢查均符合淋巴細胞、漿細胞浸潤，纖維化形成。4例食管組織IgG4免疫組化染色示IgG4陽性漿細胞有3例>50個/HPF，其中2例IgG4陽性/IgG陽性比值>50%，1例>40%；1例食管組織提示IgG陽性、IgG4陽性，未做陽性漿細胞計數(見圖4)。1例胃竇、1例胃體、十二指腸組織IgG4陽性漿細胞分別為>40個/HPF及>50個/HPF，IgG4陽性/IgG陽性比值>30%。3例十二指腸球部組織IgG陽性、IgG4陽性，其中1例IgG4陽性/IgG陽性比值>40%，2例未計算比值。1例胰頭穿刺組織IgG4陽性漿細胞>50個/HPF，IgG4陽性/IgG陽性比值>40%。上述病例病理學均符合IgG4相關食管、胃及十二指腸球部病變。1例吻合口潰周組織IgG(+)、IgG4(+)，外院胰頭占位術后組織提示纖維組織增生、慢性炎細胞浸潤，我院進一步免疫組化提示，淋巴細胞及漿細胞浸潤，IgG陽性，IgG4強陽性，診斷IgG4相關胰腺炎、IgG4相關吻合口潰瘍。

圖4 組織學中大量IgG4陽性細胞浸潤 A:100×; B:200×Fig 4 A large number of IgG4 positive cells infiltrated in

2.5 治療在常規控制飲食、抑制胃酸分泌及黏膜保護劑治療的基礎上，10例患者均接受了口服糖皮質激素治療。2例醋酸潑尼松龍起始劑量為20 mg/d，5例醋酸潑尼松龍起始劑量為30 mg/d，2例甲潑尼龍起始劑量為32 mg/d，1例甲潑尼龍起始劑量為40 mg/d，維持2周后醋酸潑尼松及甲潑尼龍片以每周5 mg及4 mg遞減。其中3例食管潰瘍及1例食管結節性病變患者，吞咽梗阻癥狀明顯減輕，能夠進食固體食物，未再嘔吐，其中1例復查胃鏡及上消化道碘水造影，食管狹窄減輕；1例食管環周2/3潰瘍患者復查胃鏡潰瘍明顯好轉，肉芽腫消失。1例胃竇合并幽門梗阻患者未再惡心、嘔吐，能夠進食流質，復查胃鏡潰瘍明顯好轉，梗阻減輕；1例胃竇-十二指腸瘺、十二指腸球部巨大潰瘍患者在經激素治療維持5個月后自行停藥，又出現上消化道出血住院治療，再次激素治療后逐漸穩定；吻合口潰瘍、胃-結腸瘺患者服用激素治療后1周復查胃鏡，可見吻合口潰瘍趨于愈合，繼續低劑量激素維持治療，病情相對穩定。3例十二指腸球部潰瘍患者在維持治療5～6個月后停藥，復查胃鏡，潰瘍愈合，其中1例合并自身免疫性胰腺炎、膽道梗阻患者黃疸恢復正常。

3 討論

IgG4相關疾病是一種病因不明，與免疫紊亂相關的慢性炎性纖維化疾病，最初是在自身免疫性胰腺炎患者中描述的，它常累及多個器官，如胰腺、膽道、淋巴結、肺、胸膜、肝臟、腎臟等[3]。累及上消化道的病例非常罕見，可累及食管、胃及十二指腸，男性明顯多于女性，發病年齡以中老年居多，病程往往較長，我科總結的10例患者均為男性，病程長短不一，Lopes和Dumas-campagna等研究者報道從患者癥狀發作到最終診斷的時間分別為6年及10年[4-5]，本組病例中病程最長為8年。

IgG4相關上消化道損傷的臨床癥狀表現多樣。若累及食管時，常出現惡心、嘔吐、吞咽梗阻及胸骨后疼痛等癥狀[6]，內鏡下常表現為易碎性食管黏膜、食管炎、食管潰瘍、食管結節及食管腫物[5,7-8]。本組4例IgG4相關食管潰瘍及食管隆起病變患者的癥狀也是胸骨后不適、疼痛、反酸、燒心等食管炎的表現，當病程較長時，可出現食管梗阻的表現，如惡心、嘔吐、吞咽困難，但癥狀時輕時重，與食管癌有明顯區別。影像學上，上消化道碘水造影或鋇餐可表現為食管黏膜粗糙不平，或伴有龕影，食管腔狹窄，有的呈鳥嘴樣改變，狹窄段以上食管代償性擴張。另外從CT影像來看，大都表現為食管黏膜均勻增厚，黏膜面均勻強化，無明顯低密度腫塊形成及縱隔淋巴結腫大[9]。這一類患者往往發病年齡較大，病程較長，又伴有納差、消瘦等慢性消耗性疾病表現，內鏡及影像學與食管癌、賁門失弛緩癥等常見食管疾病相似，臨床醫師經驗不足時，往往不能想到IgG4相關疾病可能，造成誤診。血清IgG4的篩查對此類患者非常重要，臨床上食管疾病患者通過長期抑酸、黏膜保護、抗反流治療效果不佳時，可行血清IgG4檢查，再進一步行內鏡活檢進行IgG及IgG4免疫組化染色予以確定[10-11]。但約有50%的IgG4相關疾病患者的血清IgG或IgG4正常[12],此時應多次組織活檢行IgG4染色，獲得組織學診斷的線索或證據。

IgG4相關上消化道損傷累及胃十二指腸時，常常表現為上腹疼痛，可伴有惡心、嘔吐，血管損傷后可繼發嘔血、黑便等消化道出血癥狀，若合并有自身免疫性胰腺炎致梗阻性黃疸時還可出現膚黃、眼黃、皮膚瘙癢。內鏡下征象以胃十二指腸潰瘍為主，形態特點呈隆起性潰瘍，底部胼胝體改變，質地較硬，周邊黏膜炎癥腫脹較輕，胃壁擴張蠕動受限，與常見的酸相關性潰瘍內鏡下表現有明顯區別。CT影像主要表現為局部胃、十二指腸壁增厚，均勻強化，黏膜層過強化、肌層纖維化，有的伴有周圍淋巴結腫大[13]。本組5例胃十二指腸受累患者以中上腹痛為主要臨床表現，疼痛的性質與普通良性潰瘍無明顯區別，也有相應的規律性及節律性，但如果在驅除誘因，并經過正規抑酸、黏膜保護、根除幽門螺旋桿菌足量足療程治療后，潰瘍仍難以愈合，需要想到IgG4相關胃十二指腸潰瘍可能，特別是鏡下符合上述形態特點，同時還合并有消化道梗阻、瘺道等并發癥，CT提示病變有纖維化征象時，應完善血清IgG4檢查及反復活檢行IgG、IgG4免疫組化染色以明確診斷。另外以黃疸為首發表現時，不能僅局限于想到胰腺及膽道疾病，還應常規完善胃鏡檢查明確有無合并上消化道損傷的可能。

關于IgG4相關上消化道損傷的治療，目前糖皮質激素是活動性患者誘導緩解的一線用藥，潑尼松30～40 mg/d幾乎所有患者均可獲得誘導緩解[14-15]。初始劑量應維持在2～4周，之后緩慢遞減，長期小劑量(2.5～5 mg/d)維持3～6個月[16]，更有很多日本專家推薦維持3年。但單一激素治療復發率較高，開始治療1、2、3年后累積復發率分別為56%、76%、92%[17]。硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、6-巰基嘌呤、環磷酰胺、他克莫司和甲氨蝶呤等免疫抑制劑可作為激素減量過程中的助減量，以及無法減量時的維持緩解的聯合治療藥物，但一項回顧性研究發現，聯合免疫抑制治療的患者也只有約30%能夠停用激素[18]。利妥昔單抗能去除B細胞，靶向抑制IgG4的表達，有效緩解病情，對激素或免疫治療抵抗者可考慮，單一治療效果也較好。我科10例患者均采用了適量激素治療，初始反應均較好，但有1例胃竇-十二指腸瘺、十二指腸球部潰瘍并出血患者在維持激素治療5個月后自行停藥后出現消化道出血，再次激素治療緩解，這顯示了激素治療對于復發性患者的有效性。

綜上所述，臨床上如果碰到反復吞咽困難以及難治性的食管炎、食管胃十二指腸潰瘍病例，尤其是常規抑酸、黏膜保護劑、抗反流藥物治療效果不佳時，應警惕IgG4相關上消化道損傷的可能，此時應檢測血清IgG4水平。若內鏡下發現上消化道潰瘍周邊炎癥腫脹不明顯，潰瘍底部胼胝體改變，CT影像學病變部位增厚，炎癥樣強化不顯著時，則應考慮IgG4相關上消化道損傷，此時應反復活檢，并行IgG、IgG4免疫組化檢查予以確診，足量、足療程激素治療有效，臨床預后好。