肝內膽管導管內乳頭狀腫瘤1例報道

楊 瀟，周 曉，胡春陽，吳金道，孔連寶

1.南京醫科大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210000； 2.中國醫學科學院肝臟移植重點實驗室； 3.南京醫科大學第一附屬醫院肝膽中心

膽管導管內乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of bile duct，IPNB)是一種以膽管黏膜上皮細胞呈乳頭狀增生為特點的具有高度惡性潛能的罕見腫瘤，可同時累及肝內外膽管系統，但單獨發生于肝內膽管的腫瘤僅占9%左右[1]。由于IPNB發病隱匿，臨床癥狀多不明顯且影像學表現呈多樣化，給術前診斷造成一定的困難。由于IPNB可進一步發展為膽管癌，因此在病變早期及時診斷及治療可有效改善患者預后。為進一步探究IPNB的發病原因及臨床特點，現將本中心收治的1例發生于肝內膽管的IPNB報道如下。

病例患者，女，62歲，因“體檢發現膽管擴張10 d”于2019年1月11日經門診收治入院?；颊?年前因“膽囊結石”行“腹腔鏡下膽囊切除術”，既往無基礎疾病及傳染病病史。體格檢查：生命體征平穩，皮膚鞏膜無黃染，腹部平坦，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未及，未觸及腹部包塊。實驗室檢查：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)153 U/L。血常規、其余肝腎功能指標、輸血前八項、腫瘤標志物及凝血功能等未見異常。上腹部直接增強CT檢查示：肝臟右葉體積增大，左葉萎縮；肝左葉見一直徑約2.2 cm類圓形囊性密度影，增強后未見明顯強化。肝內膽管及膽總管明顯擴張，膽囊缺如，周圍未見腫大淋巴結(見圖1)?？紤]為：(1)肝左葉囊腫可能；(2)肝內膽管及膽總管擴張，原因待查?；颊呷朐汉笸晟菩姆喂δ軝z查，為進一步明確病因，遂于2019年1月17日行剖腹探查手術，術中探查：肝臟表面未發現實性腫塊，但左肝管及左外葉膽管明顯擴張，肝左外葉明顯萎縮，無肝實質組織；膽總管明顯擴張，直徑1.5～2 cm。遂行左半肝切除術，手術順利。臺上切開標本顯示左肝管明顯擴張，左外葉膽管呈囊性擴張，內見黃綠色膠凍狀膿性膽汁，未見結石及實性腫物，取少量液體送細菌培養，術后膿液細菌培養顯示為肺炎克雷伯菌。術后病理學檢查示：送檢腫塊大小為10 cm×5 cm×6 cm。膽管黏膜上皮呈乳頭狀不典型增生，柱狀細胞排列緊密，細胞核深染，呈輕-中度異型性，周圍匯管區慢性炎細胞浸潤及局部小膽管增生(見圖2)。病理學診斷：肝內IPNB?；颊哂谛g后第7天順利出院，并每隔3個月門診復查，期間未行其他治療，截至目前，患者隨訪時間為11個月，未見腫瘤復發及轉移。

圖1 上腹部直接增強CT檢查結果 A：肝臟左外葉萎縮，左葉膽管呈囊狀擴張，動脈期病灶無明顯強化；B：靜脈期病灶依舊呈類圓形低密度影；圖2 病理學檢查結果(HE染色，200×)，鏡檢顯示呈柱狀的膽管上皮細胞排列緊密，核大深染，整體

討論IPNB最先由Chen等[2]于2001年發現并作首次報道，其發病率存在地區差異，在亞洲各國IPNB可占膽管腫瘤總數的9.9%～30%。其好發于60～70歲的老年男性，病變多位于左葉，具有多發、累及廣泛、易惡變及復發率高的特點[3]。2010年世界衛生組織將其單獨歸納為一種發生在膽管內覆蓋有微細纖維血管軸心的乳頭狀或絨毛狀腫瘤，同時有研究發現IPNB的惡性轉化率約為42%[3-4]。IPNB的發病機制目前尚不明確，但已知的危險因素有肝膽管結石、膽道感染、原發性硬化性膽管炎、包括膽總管囊腫在內的先天性膽道畸形以及加德納綜合征。在我國，IPNB主要由肝膽管結石反復慢性炎癥刺激及胰液反流導致[5]?；仡櫾摬±?，患者無先天性膽道畸形及膽管結石病史，但曾因膽囊結石行膽囊切除術，且術后淤積膽汁細菌培養顯示為肺炎克雷伯菌。因此考慮該患者IPNB發病機制可能為：(1)膽囊切除后患者Oddi括約肌功能障礙，定時開放作用受損，膽總管壓力增高，導致膽總管擴張且膽汁及胰液排泄受阻并出現反流；(2)腸道細菌因Oddi括約肌功能紊亂，沿膽總管上行侵入肝內膽管造成逆行性膽道感染；(3)反復慢性膽道感染及炎癥刺激導致左葉肝內膽管上皮乳頭狀增生及組織異位，增生后的膽管及分泌的黏液進一步阻礙膽汁排出，造成膽汁淤積及局部化膿性感染，最終發展為肝臟組織萎縮及左葉肝內膽管囊性擴張[6]。IPNB發病時癥狀與膽管炎癥狀類似，主要表現為間歇性上腹部疼痛或不適，發熱及波動性黃疸。實驗學檢查多發現ALP及谷氨酰轉肽酶等膽系酶輕度升高，腫瘤標志物CA19-9也可有輕度上升[7]，這些指標變化多與膽道炎癥及IPNB惡變相關。但多數IPNB患者為隱匿發病，該例患者在病程中就未出現上述不適癥狀，且實驗學檢查顯示除ALP輕度升高外，其余指標均正常，與既往報道結果不符。由此可見，IPNB癥狀及實驗學檢查缺乏特異性，對診斷IPNB的幫助極其有限。

影像學檢查是術前診斷IPNB的重要手段，雖然IPNB的影像學表現多變化，但根據腫瘤大小、發生部位及是否分泌黏液的情況可分為以下四種[3，8]：(1)腫塊合并近端及遠端膽管擴張：腫塊在CT或磁共振成像(MRI)平掃下多呈類圓形、乳頭狀結節或是長條狀低密度影，動脈期及靜脈期病灶強化不明顯，但當腫瘤分泌的大量黏液阻塞Vater壺腹時，在磁共振胰膽管造影(MRCP)上可見到肝內外膽管系統呈現彌漫性的擴張，膽管壁清晰可見，稱之為樹枝狀生長。這是IPNB最獨特也是最多見的影像學表現；(2)囊性病變：多發生于肝內膽管，局部受累的膽管呈動脈瘤樣或囊性擴張，在CT或MRI上顯示為囊性占位，動脈期無強化表現，其臨近膽管也可發生擴張。此類易與肝囊腺瘤及肝囊腫等相混淆，但借助臨近膽管與病變膽管形成交通的特點可有效鑒別；(3)膽管的不對稱擴張：此類多是由IPNB產生大量黏蛋白(mucoprotein，MUC)阻塞臨近膽管導致的節段性膽管擴張，由于MUC與膽汁信號強度相同，CT及MRI無法檢測出MUC的存在，故無法發現明確的占位性病變。但MRCP可以檢測出MUC在擴張膽管中的線性強化及條狀充盈缺損，有助于確定IPNB的發病部位；(4)腫塊合并近端膽管擴張：此類IPNB不分泌MUC，故遠端膽管可不受其影響，僅近端膽管因腫瘤增生阻塞管腔而發生擴張。在無MUC的干擾下，動脈期病灶與肝實質信號相同，而MRI的T2加權成像也可分辨腫瘤的乳頭狀結構，從而做出診斷。該例IPNB主要符合第一種影像學表現，病變膽管出現囊性擴張，呈類圓形低密度影，形似肝囊腫。其近端及遠端膽管均出現彌漫性擴張，由于病變集中于左肝管且左外葉已萎縮，樹枝狀生長特點并不明顯。MRCP可以鑒別黏液型和非黏液型的IPNB，而經內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)有時可發現十二指腸及膽管內大量膠凍狀黏液，另外可通過膽道鏡對膽管壁附著的息肉狀贅生物行直視下活檢，對明確診斷也有一定的幫助[6]。

IPNB的確診主要依靠術后病理，根據IPNB增生程度的不同，可以分為相關浸潤性癌、重度和輕-中度異型增生3個級別，其鏡下結構為立方狀或高柱狀的膽管上皮細胞緊密排列，整體呈乳頭狀或腺管狀不典型增生，乳頭內包含有微細纖維血管軸心，有的管腔內可見分泌的膠凍狀黏液[9]。Jung等[10]根據內襯細胞形態及分泌黏液量的不同將IPNB分為嗜酸細胞型、胃型、腸型及胰膽管型4種病理類型，另外根據IPNB特異性表達MUC的特點，有助于鑒別病理類型：其中高表達MUC1的胰膽管型是最常見的病理類型，約占總數的47%，其特點是膽管上皮為復層立方狀，胞漿內可見黏液空泡；腸型高表達MUC2及MUC5AC，其內襯柱狀細胞，與結腸絨毛狀腺瘤相似，可產生數量不等的MUC；嗜酸細胞型膽管上皮呈立方狀，胞質嗜酸性，增生乳頭內可見水腫及特異的纖維血管軸心，其主要表達MUC5AC，不表達MUC2；胃型最少見，約占10%，由形似胃小凹的高柱狀細胞構成，可產生少量MUC，有較低的有絲分裂活性，其主要表達MUC5AC和MUC6，不表達MUC1和MUC2。上述病理類型胰膽管型多與高級別上皮內瘤變相關，惡性程度最高[3，9，11]。雖然該病例經病理證實并未發生癌變，但已有眾多研究發現，IPNB確實可進展為膽管癌，因此在術前診斷高度懷疑IPNB時，均應盡早行根治性手術切除。對于累及肝外膽道系統的病變，可一并切除膽管并行膽道重建，必要時可行肝門淋巴結清掃。若病變累及廣泛，有條件者可行肝移植手術[12]。近年來經膽管射頻消融、經膽道鏡直視下切除腫瘤、氬等離子術凝固等新興微創手術方法逐漸發展起來，在減小手術創傷的同時，也改善了患者的生活質量。相比之下，行根治性手術切除的IPNB患者預后最好，5年生存率可達80%，但術后總體復發率較高(13%～29%)[13]?？紤]IPNB具有復發率高及易惡變的特點，術后患者需長期隨訪同時定期復查CT或MRI。本例患者行根治性手術切除，截至目前術后隨訪時間為11個月，暫未發現腫瘤復發及轉移情況。

綜上所述，IPNB是一種可廣泛累及肝內外膽道系統的具有高度惡性潛能的膽道腫瘤，早期診斷并行根治性手術切除是目前最有效的治療手段，鑒于IPNB術后的高復發風險，患者術后需長期隨訪。