49例肝性脊髓病臨床特點分析

郭小芳，張連峰，王春峰

(鄭州大學第一附屬醫院 消化內科，河南 鄭州 450000)

肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是慢性肝病終末期罕見的神經系統并發癥，特征性臨床表現為雙下肢進行性痙攣性截癱，少數伴有感覺和括約肌功能障礙，是在肝病基礎上引起代謝紊亂、中樞神經系統功能障礙而發生的脊髓病，通常認為與肝硬化患者自發或手術繼發門體分流相關[1]。1949年Leigh等[2]首次報道HM。1960年Zeive等[3]通過病例報道及尸檢結果對HM進行了詳盡的描述，稱之為分流術后腦脊髓病。目前普遍認為HM的發生發展與肝性腦病、血氨升高密切相關。本研究分析2013年1月至2019年10月鄭州大學第一附屬醫院收治的49例HM患者的臨床特點、治療方法及預后轉歸，并探討不同血氨水平HM患者肌力、疾病嚴重程度及預后有無差異，旨在提高對該病臨床特點及發病機制的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象檢索2013年1月至2019年10月鄭州大學第一附屬醫院電子病歷系統診斷為HM的49例患者。納入資料相對完整，診斷明確或經多學科綜合討論仍考慮診斷為HM。HM診斷標準[4]滿足(1)、(2)、(3)3項及(4)、(5)、(6)中任意1項：(1)有慢性肝病史和肝硬化失代償期臨床表現；(2)隱匿起病，雙下肢無力進行性加重，肌力逐漸下降，甚至出現痙攣性截癱，伴肌張力升高、腱反射亢進、病理反射陽性等上運動神經元受損的癥狀和體征，肌萎縮、感覺異常及括約肌受累少見；(3)腦電圖、腦脊液檢查正常，肌電圖提示上運動神經元損害，伴或不伴脊髓磁共振T2WI異常信號，需排除引起脊髓病變的其他原因；(4)門體分流形成(自然形成或手術形成)；(5)肝性腦病反復發作或一過性發作；(6)血氨水平升高。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法回顧性分析納入研究的49例HM患者的臨床資料，包括既往手術史、臨床表現、化驗指標、影像學、神經電生理檢查及治療轉歸等。根據入院時血氨水平，將49例HM患者分為3組。A組：血氨<100 μmol·L-1。B組：血氨≥100 μmol·L-1且<150 μmol·L-1。C組：血氨≥150 μmol·L-1。比較不同分組患者肌力、疾病嚴重程度及預后有無差異。

2 結果

2.1 一般資料49例HM患者中男44例(89.8%)，女5例(10.2%)，年齡29～71歲，平均(50.5±9.0)歲。49例患者均為肝硬化失代償期，包括乙型肝炎肝硬化32例(65.3%)，丙型肝炎肝硬化4例(8.1%)，酒精性肝硬化6例(12.2%)，布加綜合征1例(2.0%)，原發性膽汁性肝硬化1例(2.0%)，肝硬化原因不明5例(10.2%)。既往16例(32.7%)患者接受脾切除術，15例(30.6%)患者接受門體分流術，3例(6.1%)患者合并肝細胞肝癌。

2.2 臨床表現和體征

2.2.1脊髓病表現及體征 49例患者均表現為雙下肢無力，伴不同程度肌力下降，行走不穩，活動障礙，其中肌力1級者2例(4.1%)，2級者8例(16.3%)，3級者15例(30.6%)，4級者19例(38.8%)，5級者5例(10.2%)。40例(81.6%)患者查體肌張力增高，表現為痙攣步態者4例。27例(55.1%)患者雙下肢腱反射增強或亢進，32例(65.3%)患者出現病理征陽性。12例(24.5%)患者出現感覺異常，8例表現為雙下肢深感覺減退(主要表現)，2例表現為雙上肢麻木，2例表現為四肢麻木。7例(14.3%)患者出現大小便異常，2例患者出現大小便失禁，5例患者出現小便失禁。

2.2.2肝硬化失代償期表現及體征 49例患者均有不同程度肝硬化失代償期表現，其中腹水29例(59.2%)，食管靜脈曲張23例(46.9%)，消化道出血18例(36.7%)，雙下肢凹陷性水腫8例(16.3%)。17例(34.7%)患者無肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)發作史，32例(65.3%)患者有肝性腦病史，其中23例患者在出現HM之前有反復HE發作史，6例患者HM與HE同時發生，3例患者在出現HE之前發生HM。

2.3 實驗室檢查49例患者均有不同程度的血常規、肝功能、凝血功能異常及血氨水平升高。僅對4例(8.2%)患者行腦脊液檢查，未見異常。見表1、2。

表1 49例HM患者實驗室檢查結果

表2 49例HM患者實驗室檢查結果異常情況(n，%)

2.4 影像學檢查所有患者腹部B超及CT均提示肝硬化。25例(51.0%)患者表現為脾大。27例(55.1%)患者有門靜脈高壓表現，3例患者出現門脈海綿樣變，3例患者臍靜脈開放，2例患者出現門靜脈離肝血流，1例患者有脾靜脈先天異常分支。34例(69.4%)患者接受頭顱磁共振檢查，30例提示雙側基底節區對稱性異常信號，4例未見異常。34例(69.4%)患者接受頸胸腰椎磁共振檢查，32例未見異常，僅2例表現為胸髓內長T2WI信號，均未見脊髓占位或空洞病變。

2.5 神經電生理檢查49例患者肌電圖及誘發電位檢查均提示脊髓病變，表現為脫髓鞘病損為主的雙下肢神經源性損害，少數可出現軸索受累，運動誘發電位提示雙下肢錐體束傳導延遲或消失，體感誘發電位提示雙下肢深感覺傳導路傳導延遲。僅對4例患者行腦電圖檢查，未見異常。

2.6 治療與預后對所有患者均給予降血氨、營養神經、保肝、調節肌張力、改善感覺異常等治療，并根據患者病情給予改善凝血功能、補充Alb、利尿消腫、抗病毒等內科綜合治療。此外，4例患者接受肝移植，1例患者接受糖皮質激素治療。5例患者接受血管介入治療，包括經頸靜脈肝內門體靜脈分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)限流術(支架植入或球囊擴張)、脾動脈栓塞及脾腎分流道栓塞術。42例(85.7%)患者肝功能改善，9例(18.4%)患者肌力改善。

2.7 不同血氨水平患者肌力、疾病嚴重程度及預后3組患者肌力、疾病嚴重程度以及肌力預后、肝功能預后比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同血氨水平HM患者肌力、疾病嚴重程度及預后比較(n)

3 討論

HM是嚴重肝病的罕見并發癥，占各種慢性肝臟疾病的2.5%[5]，TIPS術后HM的發病率為1.04%～1.66%[6-7]，發病年齡29～71歲，中位發病年齡44.7歲，男性患者多見[1]，與自發門體分流或手術繼發門體分流密切相關。本研究中15例HM患者脊髓受累前有門體分流手術病史，多數患者表現食管靜脈曲張、門脈海綿樣變、脾腎分流、臍靜脈開放等側支循環形成。

HM發病機制和病因尚不清楚，目前認為主要與血氨、尿素、硫醇、錳沉積等慢性中毒，B族維生素、磷脂等營養缺乏，胸腰段靜脈叢淤血缺氧、脊髓分水嶺區血供不足等血流動力學改變，病毒引起的細胞免疫應答，可溶性免疫復合物沉積等免疫損傷有關[1]。HM可發生在HE之前或之后，少數也可無HE發作[8]，考慮到HM對降血氨治療效果差，本研究中17例(34.7%)HM患者無肝性腦病發作史，接受單純降血氨等內科治療后，僅6例(15.4%)患者肌力改善，且不同血氨水平HM患者的肌力、疾病嚴重程度以及預后比較差異無統計學意義，提示HM患者疾病嚴重程度、預后與血氨水平無關。因此，推測HM與HE發病機制不同，HM與血氨升高的關系有待進一步研究。

有研究根據患者下肢癥狀嚴重程度、肌力分級以及是否需要輔助工具行走，將HM嚴重程度分為4級[9]。本研究49例患者中，以HM 2級和HM 3級為主，共占79.6% ，3組中HM 2級和HM 3級患者的占比差異無統計學意義。

該病預后不良，尚無有效治療方法，內科治療主要針對原發病及并發癥，采用降血氨、補充B族維生素、營養神經、改善肌張力以及中醫中藥治療[10]，既往研究報道了血漿置換聯合灌流治療[11]和高壓氧倉治療[12]。另外，血管介入治療，如TIPS術后限流術、部分脾動脈栓塞術，也可改善HM患者的神經系統癥狀。對于TIPS后發生HM的患者，在發病6個月以內接受限流術有利于早發性HM患者的康復[7]。對于廣泛脾臟側支循環形成而導致自發性門體分流的HM患者，部分脾動脈栓塞術可減少門體分流，改善神經癥狀[13]。本研究中5例HM患者接受血管介入治療，2例患者下肢無力癥狀較前減輕。目前認為，早期肝移植治療是唯一可以有效逆轉HM臨床表現的方法[14]。Caldwell等[15]認為在脊髓病癥狀出現18個月以內接受肝移植治療更有可能逆轉神經系統受累癥狀。

綜上所述，HM多發生于慢性肝病終末期，與手術繼發或自發性門體分流相關，患者以雙下肢不同程度痙攣性癱瘓伴肌張力增高、腱反射亢進等上運動神經元損害為主要臨床表現，可出現感覺異常及括約肌功能障礙，常伴隨肝性腦病發作或高血氨血癥。脊髓磁共振檢查常無陽性改變，偶見長T2WI異常信號，頭顱磁共振提示雙側基底節區對稱性異常信號，且排除代謝性疾病，腦電圖及腦脊液檢查無異常。肌電圖提示以皮質脊髓側束脫髓鞘為主的上運動神經元損害及脊髓后柱損傷。該病常規內科治療效果差，早期進行肝移植是有效的治療方法，血管介入治療可在一定程度上改善HM癥狀，血漿置換、糞菌移植等對HM的治療有待進一步研究。本研究尚未發現不同血氨水平HM患者的肌力、疾病嚴重程度及預后存在差異，高血氨與HM的關系需進一步探討，今后有待設計多中心、更大樣本量的研究進一步分析HM的臨床特點和發病機制。