基于全腦低頻振幅的功能磁共振成像青少年抑郁癥患者認知功能損害影響因素及機制

張午陽，李淑英，王源莉，呂培培，張瑤，潘紅慶，楊燦

(鄭州大學第一附屬醫院 精神醫學科，河南 鄭州 450052)

抑郁癥是常見的精神障礙，常合并不同程度焦慮情緒、睡眠障礙、思維遲緩、認知功能損害等伴隨癥狀。研究表明，抑郁癥可導致認知功能下降[1]，重性抑郁患者普遍存在認知損害[2]，對生活質量與工作效率影響較大[3]。相關研究表明，睡眠障礙、焦慮障礙、軀體化癥狀、童年虐待等均是認知功能損害的影響因素[4-7]。研究提示，抑郁癥認知功能損害可能與額葉、邊緣葉等功能異常相關[8]。青少年患者同樣存在認知功能損害[9]。然而目前相關研究多關注成年人，對青少年患者的相關研究較少。為研究青少年首發抑郁癥患者認知功能損害影響因素及相關機制，本研究利用神經心理學測驗方法結合功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術對青少年抑郁癥患者認知功能損害影響因素及影像學機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2014—2016年于鄭州大學第一附屬醫院精神醫學科住院的78例首發未服藥青少年抑郁癥患者，其中男40例，女38例，年齡12～18歲，平均(15.54±1.62)歲，病程1～72個月，中位病程12(2，22)個月，17項漢密爾頓抑郁量表(17-item Hamilton rating scale for depression，HAMD-17)得分17～34分，中位得分22(18.75，26.25)分。所有患者及家屬簽署知情同意書。本研究獲得鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 入組標準(1)納入標準：①由2名副高職稱醫生診斷，符合美國精神障礙診斷統計手冊第4版抑郁癥診斷標準；②既往無躁狂發作表現，為首次抑郁發作；③HAMD-17得分>17分；④漢族；⑤右利手；⑥從未在任何機構接受過任何方式的抗抑郁治療，且近期未服用安眠、鎮痛、麻醉等藥品；⑦小學以上受教育程度并能理解量表內容。(2)排除標準：①頭顱磁共振檢查發現有嚴重軀體疾病、顱腦外傷或腦器質性疾??；②有精神疾病及家族遺傳疾病或長期服用抗精神疾病藥物；③嚴重精神發育遲滯；④不能配合完成實驗過程，不能有效合作；⑤佩戴有不可摘除金屬牙套、胰島素泵等不適合或不允許進行磁共振掃描的情況。

1.3 研究方法

1.3.1一般資料收集 收集患者年齡、性別、受教育年限等人口學資料。

1.3.2癥狀學評定 采用 HAMD-17對患者抑郁癥狀進行評估。HAMD-17 由17項條目構成，可歸納為焦慮/軀體化、體質量、認知障礙、阻滯、睡眠障礙5類因子結構。因子分等于組成該因子各項目的總分除以項目數。量表得分>17分提示可能存在抑郁癥狀，得分越高，表明癥狀越嚴重。

1.3.3認知功能評價 (1)威斯康星卡片分類測驗(Wisconsin card sorting test，WSCT)：采用計算機版WSCT軟件進行測試，主要反映大腦執行功能。測驗測量指標：完成分類數、總應答數、正確應答數、錯誤應答數、正確思考時間、錯誤思考時間、完成第1個分類應答數、持續應答數、持續錯誤數、非持續錯誤數、不能完成分類數等11項。(2)連線測驗(trail making test，TMT)：用于檢測受試者注意功能和執行功能，由測驗A和測驗B組成。測驗A為散亂分布的25個連續數字組成，要求受試者快速準確依次連線。測驗B為13數字和12字母組成，要求受試者按照1連A、A連2、2連B、一直連到13的規則進行快速準確依次連線。測驗指標為完成時間和錯誤次數。

1.3.4影像學數據采集 采用美國通用公司GE 750 3.0 T磁共振掃描儀，患者取仰臥位，用泡沫墊限制其頭部活動，把棉塞塞入雙耳，掃描過程中患者保持清醒的休息狀態。常規磁共振掃描的定位線以平行于前后聯合線方向為準，平掃序列包括軸位T1WI、T2WI等。平掃結果未發現腦結構明顯異常，則繼續進行靜息態fMRI序列掃描。T1掃描參數：TR為1 900 ms，TE為3.18 ms，掃描層數為188層，層厚為1 mm，層間距為1 mm，翻轉角度為90°，矩陣為256×256，視野為240 mm×240 mm。在T1WI基礎上利用三維梯度回波成像序列采集fMRI數據，TR為2 000 ms，TE為35 ms，視野為240 mm×240 mm，矩陣為64×64，層面內分辨率為3.75 mm×3.75 mm，層厚為3.8 mm，層間距為1 mm，掃描時間為6 min 32 s。

2 結果

2.1 HAMD評分入組患者HAMD得分為22(18.75，26.25)分。因子分：焦慮/軀體化得分為(1.19±0.41)分，體質量得分為0(0，0)分，認知障礙得分為1(0.67，1.33)分，遲緩得分為(2.23±0.40)分，睡眠障礙得分為1(0.67，2.00)分。

2.2 臨床因子分與認知功能損害多元回歸分析以WCST、TMT結果作因變量，HAMD-17因子分作自變量構建回歸模型，采用逐步回歸法進行回歸分析。結果顯示，WCST中焦慮/軀體化與完成分類數、正確應答數呈負相關(P<0.05)，遲緩與非持續錯誤數呈正相關(P<0.05)，睡眠障礙與完成分類數、正確應答數、持續應答數、概念水平百分數呈負相關，與總應答數、錯誤應答數、選擇錯誤率、持續錯誤數、非持續錯誤數呈正相關(P<0.05)。此外，TMT-A中所用時長與睡眠障礙呈正相關(P<0.05)。見表1。

表1 青少年抑郁癥患者臨床因子分與認知功能損害多元回歸分析

2.3 HAMD-17因子分與腦mALFF值相關分析焦慮/軀體化因子分與右梭狀回、右中央后回mALFF值呈正相關(P<0.05)，認知障礙因子分與右眶部額中回mALFF值呈正相關(P<0.05)，遲緩因子分與左顳中回mALFF值呈正相關，與左顳下回mALFF值呈負相關(P<0.05)，睡眠障礙因子分與右頂上回mALFF值呈正相關，與左丘腦、右丘腦、左扣帶回、左海馬體及右海馬旁回mALFF值呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 青少年抑郁癥患者臨床因子分與腦mALFF值相關分析

2.4 mALFF值與認知功能損害相關分析完成分類數與左扣帶回、右海馬旁回、右丘腦呈正相關(P<0.05)，總應答數與左扣帶回、右丘腦呈負相關(P<0.05)，正確應答數與右中央后回呈負相關(P<0.05)，錯誤應答數與左扣帶回、右丘腦呈負相關(P<0.05)，選擇錯誤率與左扣帶回、右丘腦呈負相關(P<0.05)，正確思考時間和錯誤思考時間與左海馬體呈負相關(P<0.05)，持續應答數與右丘腦呈正相關(P<0.05)，持續錯誤數與左扣帶回、右丘腦呈負相關(P<0.05)，持續錯誤率與左扣帶回呈負相關(P<0.05)，不能完成分類數與左扣帶回呈正相關(P<0.05)，概念水平百分數與左扣帶回、右丘腦呈正相關(P<0.05)。TMT-A錯誤次數與左扣帶回呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 青少年抑郁癥患者癥狀相關自發活動改變腦區與認知功能損害相關分析

3 討論

認知功能損害是抑郁癥常見的伴隨癥狀。既往研究表明，青少年抑郁癥患者認知功能水平較對照組低，fMRI顯示患者組與對照組比較，左額上回、左側額下回、右側海馬旁回、左側前扣帶回、右側中央前回、左側中腦、左側中央旁小葉及等雙側尾狀核腦區自發活動有明顯區別，可能與青少年抑郁癥患者認知功能下降有關[10-11]。

本研究基于HAMD-17因子分與WCST等認知功能評價發現，睡眠障礙是青少年抑郁癥患者認知功能損害的重要原因，青少年抑郁癥患者睡眠因子分越高，提示睡眠障礙越嚴重，認知功能越低。此外，焦慮/軀體化及遲緩癥狀對認知功能減退也有一定影響。

成年抑郁癥患者睡眠障礙與認知功能下降的關系已有研究[12]。研究顯示，伴睡眠障礙抑郁癥患者相對不伴睡眠障礙患者抑郁癥狀更嚴重，并發認知障礙的風險是后者的2～4倍，且在記憶力、注意力及解決抽象問題能力等認知功能方面較不伴睡眠障礙抑郁癥患者更差[13-14]。

低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)能反映局部神經元的自發活動，進而反映大腦局部區域代謝活動的強度[15]。丘腦是調控晝夜節律的重要部位，由一系列不同的核團組成，以高度有序的方式投射到皮質、紋狀體、杏仁核和海馬等皮質下結構，同時丘腦也會接收腦干、杏仁核等皮質下核團的信息[16]。研究表明，丘腦-皮質環路[17]、丘腦-扣帶回環路[18-19]在睡眠覺醒狀態調控中發揮著重要作用。睡眠剝奪實驗顯示，睡眠剝奪可引起健康人認知功能損害，在睡眠剝奪條件下，大腦感知覺信息整合加工的腦區自發功能活動顯著增強，而高級認知加工的腦區自發功能活動減弱[20]。

本研究結果顯示，睡眠障礙會導致患者丘腦、左扣帶回、左海馬體及右海馬旁回大腦自發活動下降，其中右丘腦、左扣帶回與右海馬旁回等腦區自發活動下降與認知功能損害相關。此外，焦慮/軀體化及遲緩癥狀也與認知功能下降有一定聯系，可能與右中央后回自發活動下降有關。青少年時期是大腦功能發育的重要時期，改善青少年抑郁癥患者睡眠，可能對糾正其認知功能下降有重要意義。

本研究是回顧性研究，初步探討了青少年抑郁癥患者認知功能損害的影響因素及神經影像學機制，提示睡眠障礙及與睡眠障礙相關的大腦自發活動異常是青少年抑郁癥患者認知功能損害的重要原因。目前，多導聯睡眠檢測是監測患者客觀睡眠質量及睡眠過程腦電活動的重要手段。未來的研究中可結合睡眠監測，并完善認知功能測評，于多模態水平下探討青少年抑郁癥患者認知功能改變的神經機制，以識別青少年抑郁癥患者認知功能損害的潛在危險因素，預防認知功能損害，改善預后。