肝膽舒康膠囊聯合核苷(酸)類似物對慢性乙型肝炎的療效

李欣益

(桐柏縣人民醫院 感染科，河南 南陽 474750)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒持續感染引起的傳染性疾病，發病率高，約占全球乙型肝炎患者的17%，呈逐年上升趨勢，且治療周期長，費用高昂，治愈率低，病死率高，已成為當前急需解決的嚴重公共衛生問題[1]?？共《局委熓茄泳?、阻止肝纖維化的關鍵，核苷(酸)類似物能通過直接抑制乙型肝炎病毒，從而阻止病情進一步加重，改善肝臟炎癥壞死和纖維化。但核苷(酸)類似物對部分患者療效欠佳，且多位點突變風險高，臨床處理難度較大。肝膽舒康膠囊屬于中成藥，能改善急慢性肝炎、脂肪肝、肝纖維化患者肝功能，改善預后；但臨床關于二者聯合治療CHB報道較少?；诖?，本研究探討肝膽舒康膠囊聯合核苷(酸)類似物對CHB的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月至2018年12月桐柏縣人民醫院收治的107例CHB患者，依照奇偶順序分為對照組(53例)和聯合組(54例)。對照組：男33例，女20例；年齡22～68歲，平均(45.96±10.82)歲；病程2～11 a，平均(6.79±1.73)a。聯合組：男31例，女23例；年齡21～65歲，平均(43.72±10.35)歲；病程2～10 a，平均(6.31±1.56)a。A組和B組患者年齡、病程、性別等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)?；颊呒凹覍僦獣员狙芯績热莶⒑炇鹜鈺?。本研究經桐柏縣人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準(1)納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB診斷標準[2]；②治療前HBV DNA定量>105copies·mL-1，HBeAg為陽性。(2)排除標準：①肝硬化、脂肪肝；②嚴重心、腎功能障礙；③自身免疫性肝炎；④伴有言語功能障礙；⑤其他感染性疾??；⑥酒精性肝炎；⑦免疫系統功能障礙；⑧腫瘤；⑨對本研究相關藥物成分過敏。

1.3 治療方法對照組口服阿德福韋酯(蘇州二葉制藥有限公司，國藥準字H20140060)，每次10 mg，每日1次。聯合組接受肝膽舒康膠囊(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字B20020053)聯合阿德福韋酯治療：口服肝膽舒康膠囊，每次4粒，每日3次；阿德福韋酯用法用量同對照組。兩組均治療48周。

1.4 血清指標檢測方法于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理，取上清液，待檢。采用貝克曼庫爾特全自動生化分析儀DXC600及配套試劑盒檢測血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總蛋白(total protein，TP)水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PC Ⅲ)水平，試劑盒購自美國雅培公司，所有操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書，符合規范。

1.5 觀察指標(1)比較治療4、12、24、48周兩組乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)陰轉率。(2)比較治療前后兩組肝功能指標，包括血清ALT、AST、TP水平。(3)比較治療前后兩組血清HA、PC Ⅲ水平。(4)比較兩組不良反應(惡心、氣脹、腹痛、脫發、白細胞減少)發生率。

2 結果

2.1 HBV DNA陰轉率治療4、12周兩組HBV DNA陰轉率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療24、48周聯合組HBV DNA陰轉率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 對照組和聯合組HBV DNA陰轉率比較[n(%)]

2.2 肝功能指標治療前，對照組和聯合組血清AST、ALT、TP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，對照組和聯合組血清TP水平較治療前升高，AST、ALT水平較治療前降低，且聯合組血清TP水平高于對照組，AST、ALT水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 對照組和聯合組治療前后肝功能指標比較

2.3 肝纖維化指標治療前，對照組和聯合組血清HA、PC Ⅲ水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，對照組和聯合組血清HA、PC Ⅲ水平較治療前降低，且聯合組血清HA、PC Ⅲ低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 對照組和聯合組治療前后肝纖維化指標比較

2.4 不良反應發生率對照組惡心4例，氣脹1例，腹痛2例，脫發2例，白細胞減少1例；聯合組惡心1例，腹痛1例。聯合組不良反應發生率[3.70%(2/54)]較對照組[18.87%(10/53)]低(χ2=6.177，P=0.013)。

3 討論

CHB是慢性肝臟炎癥性疾病，具有潛伏期長、潛伏程度深、病情呈進行性發展等特點，且其病因復雜，與環境因素、飲食習慣等多種因素相關，若不及時治療，易引起肝癌、肝硬化、肝功能衰竭等嚴重并發癥，威脅患者生命。因此，及時給予有效藥物治療延長患者生存時間具有重要作用。

目前，臨床治療CHB的目標是抑制乙肝病毒，減輕肝損傷，延緩和減少肝失代償、肝硬化、肝細胞癌及并發癥的發生，改善患者生活質量。阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷的無環核苷類似物，具有病毒耐藥突變率低、耐藥發生時間遲、起效快、抗病毒能力強、高生物利用率等優點，能在細胞激酶作用下被磷酸轉化為有活性的代謝產物，從而抑制HBV DNA多聚酶，降低HBV DNA水平，競爭性阻止乙肝病毒復制、增殖，提高ALT復常率，改善肝功能。但臨床研究證實，長期使用阿德福韋酯治療肝炎，易造成腎毒性，影響遠期治療效果[3-4]。肝膽舒康膠囊是由鱉甲、郁金、丹參、白芍、茵陳、柴胡等組成的純中藥制劑，具有行氣化瘀、清肝理脾的效果?，F代藥理研究證實，肝膽舒康膠囊能抑制肝纖維化進程，阻止肝假小葉形成及早期肝硬化進展，可顯著改善肝炎患者病情及肝功能狀態，提高生存質量。相關研究證實，肝膽舒康膠囊對乙肝病毒復制活動具有抑制作用，能升高血清TP、白蛋白，降低ALT、AST水平，降低血清和肝組織中羥脯氨酸水平，改善肝纖維化，恢復肝功能[5]。本研究結果顯示，治療24、48周聯合組HBV DNA陰轉率高于對照組，表明肝膽舒康膠囊聯合核苷(酸)類似物治療CHB效果顯著，能提高HBV DNA陰轉率。

HA屬于酸性黏多糖類物質，人體內90%左右的HA位于肝內皮細胞中，一旦肝受損或發生纖維化，其水平則顯著升高，是肝纖維化的常見指標之一[6]。PC Ⅲ是臨床診斷肝纖維化的重要標志物[7-8]。本研究發現，治療后聯合組血清HA、PC Ⅲ水平低于對照組，提示肝膽舒康膠囊聯合核苷(酸)類似物治療CHB可明顯延緩肝纖維化進程?？紤]與兩者聯合能從不同途徑、不同機制減輕肝損傷、改善肝功能等原因有關。本研究結果還顯示，治療后聯合組血清AST、ALT水平低于對照組，血清TP水平高于對照組，不良反應發生率低于對照組，表明肝膽舒康膠囊聯合核苷(酸)類似物治療CHB，能改善患者肝功能，不良反應少。

總之，肝膽舒康膠囊聯合核苷(酸)類似物治療CHB患者效果顯著，能提高HBV DNA陰轉率，改善肝功能，延緩肝纖維化進程，不良反應少。