單側慢性硬膜下血腫鉆孔引流術后復發的臨床預測模型建立與驗證

卓健偉，楊理坤，朱潔，疏龍飛，王玉海

雖然慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematoma，CSDH)是神經外科的常見疾病，近年來治療的方法也呈現多樣化；但手術仍是其主要的治療手段，尤其是對臨床癥狀明顯的患者。而CSDH術后5%～33%的高復發率，促使不斷優化CSDH診治方法的研究[1-2]。已有眾多的研究對CSDH鉆孔術后復發的影響因素進行了報道[3]。近年來，相關研究逐漸集中于如何應用系統科學的統計分析方法預測CSDH術后復發的風險，而不僅限于只是找出CSDH復發的危險因素[4]。因此，建立性能良好的預測模型對臨床工作有切實的意義，有助于對術后可能復發的高風險患者的識別和針對性地觀察隨訪。本研究通過研究收集2011年1月—2019年12月中國人民解放軍聯勤保障部隊第904醫院神經外科診治的CSDH患者臨床資料，建立及驗證一種基于預測因子的CSDH術后復發預測模型，為術后患者進行客觀評估，為臨床提供便捷有效的預測工具?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入366例CSDH患者。其中男312例，女54例，年齡35～89歲；既往有高血壓病史者144例，糖尿病史39例；均經頭顱CT檢查確診?；颊咴谑状毋@孔手術前3～12周有明確的頭部損傷，定義為有頭部外傷史[5]；本組患者中有明確頭部外傷史者100例。CSDH復發定義：第1次鉆孔沖洗引流術后3個月內在原血腫部位再發血腫，并且將引起的癥狀和體征考慮在內，如偏癱、失語癥和意識下降等[6]。根據術后3個月內隨訪時是否出現CSDH，將患者分為復發組與未復發組。

1.2 方法 所有患者均采用標準鉆孔引流術治療。根據患者的耐受和適應程度決定麻醉方式(插管全麻、局麻+基礎麻醉、局麻)。術中使用生理鹽水沖洗至引流液清亮后，留置閉式引流裝置；引流時間根據引流量、引流液顏色、頭顱CT結果等綜合決定。術后給予常規止血、抗炎及補液等治療。出院后門診隨訪。

1.3 頭顱CT分析指標 (1)術前腦中線移位；(2)參考Scheltens腦萎縮皮質萎縮量表[7-8]，腦萎縮程度分為：無/輕度、中度、重度；(3)血腫密度分為：低密度、等密度、高密度和混雜密度；(4)血腫量；(5)術后顱內積氣，分為不明顯、明顯兩個亞組[9]；(6)腦復張率(brain re-expansion rate，BRR)評判標準[10]，良好：術后1周頭顱CT檢查示CSDH較前減少≥50%，臨床癥狀全部或大部分消失；不良：術后1周頭顱CT示CSDH較前減少<50%，臨床癥狀未改善僅少部分消失。

1.4 排除標準 (1)18歲以下；(2)雙側慢性硬膜下血腫；(3)有其他嚴重臟器病變或惡性腫瘤；(4)有相關精神疾病或正在服用抗焦慮、抗抑郁藥物，長期服用類固醇和抗凝血藥物；(5)出現嚴重手術相關并發癥(如顱內感染、穿刺引發顱內出血等)的患者。

2 結 果

2.1 復發與未復發患者的相關臨床因素比較 本組患者中術后3個月內，有54例患者出現CSDH復發(復發組)，復發率為14.7%；312例患者未出現CSDH復發(未復發組)。復發組與未復發組患者的年齡、腦萎縮、術前血腫量、術后顱內積氣影響腦中線移位及腦復張率比較，差異均有統計學意義(P<0.05～0.001)；而性別、頭部外傷史、高血壓病、糖尿病、術前格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評分、血小板計數、CT腦中線移位、血腫密度、鉆孔類型、術后顱內積氣影響腦中線移位、引流時間的差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 預測因子的篩選與模型的建立 基于LASSO回歸分析中的非零系數，從15個相關臨床因素中篩選出4個最具潛力的預測因子(年齡、腦萎縮、術前血腫量、腦復張率)(圖1A、B)。將上述4個預測因子納入多因素Logistic回歸并構建列線圖(表2、圖2)。列線圖不僅呈現出預測因子的種類，同時也直觀地展示模型中每個預測因子的不同亞組的評分權重。

2.2 模型的預測性能評估 通過bootstrap 1 000次抽樣，評估模型的區分度、擬合優度，了解模型的預測性能。經過ROC分析，列線圖的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.769(95%CI:0.658～0.790)，超過0.70，表明該模型對復發與非復發患者之間的區分能力較好(圖3)。校準曲線為斜率接近于1的直線，表明實際發病率和預測的可能性之間有很好的相關性(圖4)。此外，Hosmer-Lemeshow的檢驗水準P=0.304(>0.05)也表明此次預測模型的擬合優度較高。

2.3 模型的決策曲線分析 通過計算模型的凈效益，應用決策曲線分析評價CSDH術后復發的臨床適用性(圖5)。決策曲線分析顯示，當閾值概率在41%以下時，使用該模型預測復發率比“全部治療”或“不治療”策略更有獲益。

表2 CSDH術后復發影響因素的Logistic回歸分析

A: 利用10倍交叉驗證和最小化標準識別LASSO回歸模型中的最優懲罰系數lambda(λ),左垂直線表示最小誤差(lambda.min),右垂直線表示在最小值的1個標準誤差(lambda.1SE);B: 變量系數懲罰圖,隨著懲罰系數Lambda向右側增大,越來越多變量的系數被壓縮,最后系數被壓縮為0,最終選出4個非零系數的變量,從而實現變量的降維和篩選 圖 1 使用 LASSO 回歸進行變量選擇圖2 基于4個預測因子建立的預測CSDH鉆孔術后復發的列線圖

圖3 列線圖模型的ROC曲線及AUC圖4 列線圖模型的校準曲線 y軸代表凈收益,x軸代表閾值概率,藍色虛線則表示預測列線圖,淡藍色細垂直線對應的x軸處的閾值概率是41% 圖5 列線圖預測CSDH術后復發的決策曲線分析

3 討 論

CSDH術后復發的病因尚不完全清楚[11]，因此在臨床工作中，對其研究仍有重要的實際意義。關于CSDH術后復發的相關因素，近年來的研究逐漸深入[11-12]。已報道的與復發相關的因素眾多[1,3,11-12]，大致可以分為以下5類。(1)患者身體因素：年齡、性別、高血壓、糖尿病、腦萎縮、長期抗凝治療等；(2)病變相關因素：血腫位置、血腫量、血腫密度、腦中線移位、病程、反復顱腦外傷等；(3)手術方式：目前臨床應用較為廣泛的手術方式有鉆孔引流、錐顱引流和骨瓣開顱清除血腫，另外神經內鏡及血管介入技術治療CSDH也已有報道[6,13]，但是鉆孔引流依然是目前臨床最常用的手術方式[14]；(4)圍手術期管理因素：術后顱內積氣、術后補液、引流量及時間、腦復張程度等[12,18]；(5)藥物治療因素：包括血管緊張素轉換酶抑制劑、類固醇藥物、氨甲環酸及他汀類藥物的應用[15-17]。

有研究指出，許多關于CSDH發病或復發原因的研究存在忽視混雜因素、非客觀主訴、不恰當的統計方法選擇等問題；這也可能是各種研究結果相互矛盾的原因[18-20]。對于統計方法的選擇，LASSO回歸法可以很好地解決逐步回歸法的過度擬合問題。LASSO回歸被認為優于單變量與結局事件的關聯強度來選擇預測因素的方法，特別是當存在多個變量時更為推薦[21]。

本研究通過LASSO回歸分析臨床容易獲得的15項可能與CSDH復發相關的危險因素，最終獲得4個潛在預測因子并進行多因素Logistic回歸。量化的指標則更有利于增加臨床評估工作的清晰性。列線圖依據各預測因子在模型中的作用權重，實現對疾病發病風險的圖形化、個體化預測?；谒蓄A測因子回歸系數來制定評分標準，列線圖給每個預測因子的所有亞組不同的取值水平，每個患者可計算得到1個總分，再通過得分與臨床結局事件之間的轉換函數來計算結局事件發生的概率。根據圖2，假設1個患者的年齡為75歲(3分)、術前頭顱CT示血腫量為80 mL(38分)、腦萎縮程度為中度(8分)、術后1周復查頭顱CT示腦復張不佳(40分)，則患者的總得分是89(3+38+8+40)分，對應的術后3個月內的復發概率為19%左右。

本研究篩選的4個預測因子在既往研究中作為危險因素是被廣泛認可的。從列線圖可以直觀看出，各預測因子的不同亞組的分值不盡相同。如高齡(≥80歲)組患者的復發概率明顯大于其他兩組，這與多數研究報道的相一致[22]。腦萎縮與復發之間的關系也表現出類似年齡的情況，重度腦萎縮患者的復發風險遠大于輕中度腦萎縮患者；既往的很多研究也認為腦萎縮與CSDH術后復發的相關性較強[23-24]。Jeong等[8]CSDH易感因素的研究發現，腦皮質萎縮是CSDH預后的潛在因素，強調中度以上的腦萎縮需要更加關注。大量研究證實了術前血腫量與復發的關系，但具體結果不完全相同，這也有待于進一步的前瞻性隊列研究證實。另外，很多研究已經對腦復張率在CSDH復發中的作用進行了報道，且大多數學者認為在CSDH術后復發的危險因素中，腦復張率有極為重要的作用[10,25]。

本研究建立模型后，通過ROC曲線、校準曲線、決策曲線分析三個層面對模型進行了驗證。結果顯示該模型的AUC為0.769(>0.7)，表明該模型對于術后復發的判別能力較強；校準圖也顯示預測風險與實際風險的一致性較好。本研究的主要目的是建立一種適用于臨床的便捷有效的預測工具，而決策曲線分析可以評估基于該模型的決策是否能提高患者的預后[26]。該方法建立在閾值概率的基礎上，以觀察臨床適用性并平衡凈效益[27]。需要指出的是，該模型中未包括的因素并不表明其與CSDH復發無關。如圖1所示，如果選擇最小誤差(lambda.min)，預測模型中則包括7個候選因素，即糖尿病、術后顱內積氣、導管持續時間3個因素也會被納入模型。而這些危險因素既往的研究也均有報道[28-29]。但是使用一倍標準誤(lambda.1SE)可以在確保模型完整性的同時，去除一些候選因素并增加模型的臨床適用性。這也是構建臨床預測模型與分析危險因素兩者之間的主要區別之一。本研究也存在一定的局限性，首先本研究為回顧性分析，存在一定程度的選擇偏差；其次為單中心研究，雖然內部驗證試驗表明本研究所建立的預測模型是可靠的，但仍有待于進一步的外部驗證。

綜上所述，本研究采用LASSO回歸篩選CSDH術后復發的預測因子，構建臨床預測模型并制作簡單有效的列線圖，從多角度對其進行驗證。CSDH術后復發預測模型有利于提高臨床評估的客觀性，有利于對復發高風險患者的辨識，有利于醫患溝通和術后觀察隨訪，并可為個體化治療方案提供更多的依據。