替羅非班治療超時間窗急性腦梗死的療效及安全性分析

黃靖，黃漢寧，陳鋼濤

（廣東省高州市人民醫院神經內科，廣東茂名 525200）

急性腦梗死是指腦血供突然中斷而引發的一種腦組織壞死，患者發病突然，常會出現眩暈、耳鳴等癥狀。目前，臨床對急性腦梗死主張采用重組人組織型纖溶酶原激活酶（recombinant tissue-type plasminogenactivator,rt-PA）進行早期溶栓治療，但其具有特定時間窗（發病3 h內），如果超出此時間窗，將會直接影響臨床療效及安全性[1]。雖近年來隨著早期溶栓應用率的逐漸升高，其時間窗也得以一定程度的延長，最長可達4.5 h，但對發病超過4.5 h患者仍不宜進行rt-PA早期溶栓治療[2]。既往研究指出，對發病4.5～8 h的超時間窗且未合并閉塞或是顱內大血管狹窄等癥狀的急性腦梗死患者而言，建議采用強化抗血小板聚集等方案進行治療，治療后有20%左右的患者，病情將會發展為進展性腦梗死[3]。因此，如何更有效地治療超時間窗急性腦梗死是目前臨床急需解決的難題。該研究將2019年8月—2021年2月該院神經內科收治的60例超時間窗急性腦梗死患者納為對象，觀察替羅非班的療效及安全性，旨在為臨床治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將該院神經內科收治的60例超時間窗急性腦梗死患者按隨機數表法分為兩組，每組30例。研究組中男、女分別有17例、13例；年齡44～76歲，平均年齡（58.44±9.37）歲；病程4.7～7.8 h，平均病程（6.23±1.18）h；合并癥類型：高血壓7例，冠心病5例，高脂血癥3例，2型糖尿病1例。對照組中男、女分別有18例、12例；年齡43～78歲，平均年齡（58.30±8.66）歲；病程4.6～7.5 h，平均病程（6.18±1.02）h；合并癥類型：高血壓8例，冠心病4例，高脂血癥2例，2型糖尿病2例。兩組基線資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），可進行比較。該研究已通過該院醫學倫理委員會的審核。

1.2 入組標準

納入標準：滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[4]中關于急性腦梗死的臨床診斷標準，并經相關影像學檢查后得以確診；病程在4.5～8 h之間；治療及研究配合度良好；臨床資料完整；在對研究相關信息知情前提下自愿加入研究。

排除標準：經腦CT檢查發現腦梗死部位與治療責任血管不相符；合并蛛網膜下腔出血；處于嚴重昏迷狀態；對該研究所用藥物有過敏反應；有嚴重出血傾向。

1.3 治療方法

對照組采用強化抗血小板聚集、降脂藥物治療。強化抗血小板聚集藥物選用氯吡格雷片（樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123116，規格：75 mg）與阿司匹林片（沈陽康芝制藥有限公司，國藥準字H10960331，規格：50 mg），每天早晨服用75 mg氯吡格雷片，睡前服用100 mg阿司匹林片；強化降脂藥物選用阿托伐他汀鈣片 （Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準字H20170216，規格：20 mg），每次服用20 mg，每天1次。

研究組在對照組基礎上增加替羅非班治療。靜脈微泵給藥鹽酸替羅非班注射液（Patheon Manufacturing Services LLC，國藥準字H20150589，規格：50 mL：12.5 mg），開始前30 min將泵注速度控制在0.4μg/（kg·min），之后以0.1μg/（kg·min）的速度持續進行48 h的靜脈泵注治療，在泵注替羅非班結束前4 h采用強化抗血小板聚集、降脂藥物治療，用法用量同對照組。

兩組均連續治療3周。

1.4 觀察指標

（1）血小板計數、神經功能：治療前后，檢測兩組血小板計數變化及評估兩組神經功能變化。神經功能采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)進行評估，涵蓋意識、視野、感覺、語言、凝視、忽視、面癱及肢體共濟失調等方面，總評分范圍為0～58分，評分越高代表神經功能缺損越嚴重。（2）凝血功能指標：治療前后，通過凝血分析系統檢測兩組凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（activated partial thrombin time，APTT）及國際標準化比值（international normalized ratio，INR）變化。（3）不良反應：比較兩組出血、血栓形成的發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件對該研究數據展開分析，血小板計數、NIHSS評分、TT、PT、APTT及INR均以（±s）表示，采用t檢驗；不良反應總發生率以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 血小板計數、神經功能組間比較

治療前，兩組的血小板計數、NIHSS評分比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組血小板計數相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組的NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血小板計數、NIHSS評分比較（±s）

表1 兩組治療前后血小板計數、NIHSS評分比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05

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2.2 凝血功能指標組間比較

治療前、后，兩組的TT、PT、APTT及INR相比，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能指標比較（±s）

表2 兩組治療前后凝血功能指標比較（±s）

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2.3 不良反應組間比較

兩組的不良反應總發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討 論

急性腦梗死屬于神經內科常見病，臨床治療難度較高，患者預后普遍不甚理想。據統計[5]，在所有腦卒中患者里，急性腦梗死占80%左右，且其位居我國居民病死原因的首位。既往臨床對急性腦梗死常采用rt-PA溶栓方案進行治療，但其時間窗在發病后3 h或4.5 h內，臨床治療受此時間窗的限制，超出時間窗不僅會影響藥物的臨床療效，還會在一定程度上影響臨床安全性[6]。近年來，隨著溶栓治療技術的逐漸成熟，急性腦梗死發病后3 h時間窗概念已受到了臨床的廣泛質疑，早于2008年時歐洲急性腦卒中協會便收集了821例急性腦梗死患者的臨床資料，結果發現418例患者在發病3～4.5 h內接受溶栓治療時，治療結果與發病3 h內接受溶栓治療患者的臨床療效并無顯著差異，這提示了急性腦梗死患者溶栓治療時間窗可進一步延長至4.5 h，也給臨床治療爭取了寶貴時間[7]。但對發病4.5～8 h的超出溶栓時間窗患者而言，仍需尋找其他更有效的治療方案來改善患者預后。

該研究結果顯示，治療后，兩組的血小板計數相當（P＞0.05），研究組的NIHSS評分低于對照組（P＜0.05），提示對超時間窗急性腦梗死患者在強化抗血小板聚集、降脂藥物治療基礎上增加替羅非班治療可有效改善患者的神經功能，而不會明顯影響血小板計數。史鵬新[8]研究指出，對溶栓時間窗超出的急性缺血性腦梗死患者給予替羅非班治療可改善其基底動脈、大腦中動脈血流，有助于改善患者的神經功能、生活能力，與該研究結果趨同。該研究結果還顯示，治療后，兩組TT、PT、APTT及INR相當（P＞0.05），提示對超時間窗急性腦梗死患者在強化抗血小板聚集、降脂藥物治療基礎上增加替羅非班治療不會明顯影響其凝血功能。分析可能原因如下：（1）替羅非班具有穩定患者血小板及凝血功能的作用，可有效改善其局部腦血管痙攣及缺血癥狀，進而促進受損腦組織修復，達到改善患者神經功能的目的；（2）替羅非班可有效改善腦組織缺血和缺氧癥狀，防止神經元過度裂解而引發炎癥因子聚集，同時也可有效避免血小板聚集，阻止腦血管疾病進展，改善患者預后；（3）替羅非班對新鮮血栓有顯著的分解作用，且對部分纖維化的血栓也有一定分解效果；（4）替羅非班可有效改善新鮮腦梗死組織局部微循環狀態，抑制血栓形成，改善微循環灌注狀態，進而達到保護患者神經功能的目的[9-10]。另外，通過對比兩組不良反應總發生率發現，兩組結果比較無明顯差異，提示對超時間窗急性腦梗死患者在強化抗血小板聚集、降脂藥物治療基礎上增加替羅非班治療不會明顯增加不良反應的發生，安全可靠。

綜上所述，替羅非班治療超時間窗急性腦梗死患者的療效確切，可顯著改善其神經功能，不會明顯影響血小板計數、凝血功能，也不會明顯增加不良反應。