范 威
(滁州城市職業學院科研處 安徽滁州 239000)
以咪唑[1]、吲哚[2]、喹啉[3]為代表的氮雜環化合物具有抗哮喘、抗腫瘤、抗癌等[4]藥理活性,可用作醛糖還原酶抑制劑[5]、AMPA受體拮抗劑[5]、γ-分泌酶抑制劑[6]等。除此之外,Isoretronecanol[7]、Horsfiline[7]、Immunosuppressant[8]等活性分子都是氮雜環化合物(圖1)。通過雙環化反應[9]來合成氮雜環化合物[10]被國內外課題組爭相報道。按照反應原料的個數,可以將該類反應分為單組分、兩組分和多組分三種。本文將從三個方面論述雙環化反應在合成稠合氮雜環化合物中的應用。
圖1 含有氮雜環骨架的活性分子
SanthiaJ等[11]發展了N-碘代丁二酰亞胺(NIS)促進的串聯反應,在無金屬條件下通過烯胺炔烴的[3+2]環加成,合成了茚并[1,2-c]吡咯。該反應溫度適宜,但反應時間略長(化學方程式1)。
化學方程式1
Cai Q等[12]通過連續的閉環復分解、異構化、Pictet-Spengler串聯反應,高對映選擇性地合成了四氫-β-咔啉。該反應的產率達到了98%,ee值達到了99%,有效補充了金屬催化下的分子內雙環化反應(化學方程式2)。
化學方程式2
Inuki S等[13]描述了鈀催化下帶有游離羥基的烯丙基酰胺的環化反應,以良好的非對映選擇性合成了吲哚并[4,3-fg]喹啉衍生物,拓展了喹啉骨架的構建方法(化學方程式3)。
化學方程式3
ZhengP-F等[14]通過3-氯代吲哚酮和C,N-環甲亞胺亞胺之間的串聯(3+1)環化/重排反應,構建了六氫茚并[2,1-c]吡唑螺惡唑骨架。該反應的優點是溫度適宜,無需金屬催化(化學方程式4)。
化學方程式4
Lemen G S等[15]通過鈀催化的芳基氯與不飽和胺之間的偶聯反應,以良好的化學選擇性和非對映選擇性合成了吡咯并吲哚和吡咯并喹啉(14例產物)。該反應dr值大于20:1,但產率沒有突破80%,還值得進一步改進(化學方程式5)。
化學方程式5
Huang P等[16]描述了N'-(2-炔基亞芐基)酰肼與N-烯丙基乙酰胺的銀和鈀共催化反應,通過6-內環化、[3 + 2]環加成、3,3-σ重排過程,在室溫條件下生成了吡唑并[5,1-a]異喹啉。該反應整體產率維持在75%以上,個別取代基的產率僅為50%左右,有待改善(化學方程式6)。
化學方程式6
Jiang M等[17]報道了銅催化的Ullmann型反應,通過分子間C-C和分子內C-N偶聯實現了吲哚并[2,1-b]喹唑啉的多米諾合成。該反應的產率普遍不高,且只有吸電子取代基的氰基衍生物才應用于該反應,原料范圍狹窄(化學方程式7)。
化學方程式7
MandadapuAK等[18]描述了通過銅催化的1,3-二炔與疊氮化物的偶聯反應來合成萘并[1,2-d][1,2,3]三唑的方案。該反應選用的催化劑和溶劑廉價,溫度適宜,但反應需要2-4天,周期太長,且產率僅為40-60%(化學方程式8)。
化學方程式8
YuF等[19]從靛紅和雜環烯酮縮醛胺出發,通過靛紅的開環反應合成了吡咯并[3,4-c]吡啶。該反應實現了吲哚骨架向喹啉骨架的轉變,但選用的溶劑甲苯不是綠色溶劑,需要繼續探究與改進(化學方程式9)。
化學方程式9
JiX等[20]從取代的2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺和酸出發,在金催化下合成了苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉。該反應的產率為36-99%,底物范圍廣,但缺點也不容忽視。選用的溶劑是易致癌的甲苯,且催化劑是昂貴的金配合物(化學方程式10)。
化學方程式10
Lin Z等[21]報道了串聯[3+2]環加成/硝唑酮和活化的亞甲基異氰酸酯的還原環化反應,合成了吡咯并[2,3-b]喹諾酮。該反應的溫度過高,如何將反應溫度降低下來值得深思(化學方程式11)。
化學方程式11
Yu F-C等[22]開發了烯胺酮,胺和靛紅的三組分串聯反應,在130℃條件下合成了吡咯并[3,4-c]吡啶,實現了五元環向六元環的轉變。該反應用時短,成本低,產物結構新穎(化學方程式12)。
化學方程式12
雙環化反應是合成稠合氮雜環化合物的重要方法。通過單組分雙環化反應合成了茚并[1,2-c]吡咯、β-咔啉、吲哚并[4,3-fg]喹啉等氮雜環化合物。通過兩組分雙環化反應合成了吡唑并[5,1-a]異喹啉、吲哚并[2,1-b]喹唑啉、萘并[1,2-d][1,2,3]三唑等氮雜環化合物。通過多組分雙環化反應合成了吡咯并[2,3-b]喹諾酮、吡咯并[3,4-c]吡啶等氮雜環化合物。以上雙環化反應既豐富了雜環化合物的種類,又為探索新的研究方法提供了寶貴經驗。